ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Emofilia

Negli ultimi tre decenni, l’emofilia è passata dallo status di una trascurata e spesso fatale malattia emorragica ereditaria a quello di una patologia ben geneticamente caratterizzata e ben controllabile. Non vi è dubbio che, tra i più noti disordini monogenici (fibrosi cistica, talassemia e distrofia muscolare), l’emofilia sia quella che goda di una migliore prognosi grazie a terapie efficaci e sicure.
Dopo i drammatici eventi verificatisi negli anni ’70-’80 a causa della trasmissione virale (epatite C, HIV) da derivati ematici non controllati c’è stata una forte spinta verso il miglioramento continuo della terapia sostitutiva (maggiore efficacia e sicurezza) e verso la cura della malattia con la terapia genica. Anche se, ormai, i fattori plasmaderivati sono sicuri, la paura di trasmissione di nuovi e sconosciuti agenti patogeni ha spinto l’industria a mettere a punto fattori di derivazione ricombinante, cioè prodotti in laboratorio mediante le tecniche del DNA-ricombinante. La disponibilità di una terapia sostitutiva di alta qualità ha permesso l’attuazione di regimi di trattamento basati sulla profilassi (infusioni periodiche di fattore carente) per prevenire le emorragie articolari e ritardare la comparsa dell’artropatia. La profilassi ha consentito ai pazienti di mantenere uno stile di vita “quasi” normale. Un ulteriore miglioramento della qualità di vita è diventato, nei paesi occidentali, l’obiettivo primario del processo di cura [1]

DEFINIZIONE

L’emofilia è un disordine emorragico ereditario causato da mutazioni nel gene del fattore VIII o IX. Il paziente con ridotti livelli di queste proteine è pertanto esposto ad un maggior rischio di emorragie rispetto alla norma.
Si parla di emofilia A quando il fattore carente è il fattore VIII, emofilia B quando il fattore carente è il IX. La malattia è trasmessa senza differenze geografiche e di popolazione come carattere recessivo legato al sesso perché codificati da geni presenti sul cromosoma X. Per tale ragione l’emofilia si manifesta generalmente quasi esclusivamente in soggetti di sesso maschile.
La madre risulta portatrice del gene mutato; ma nel 30% dei casi la mutazione insorge “de novo” in pazienti senza storia familiare di emofilia (casi di emofilia sporadica) [2].

EPIDEMIOLOGIA

L’incidenza dell’emofilia A è pari a 1 caso su 5.000 nati di sesso maschile e quella dell’emofilia B è pari a 1 caso su 30.000 [2].

QUADRO CLINICO

Le emofilie A e B sono indistinguibili dal punto di vista clinico. La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX. I livelli plasmatici di FVIII/FIX sono simili in tutti i maschi affetti di una stessa famiglia poiché tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. La malattia viene sospettata, in età infantile, quando il paziente presenta emorragie insorte senza causa apparente (traumi o interventi chirurgici) [3]. Le manifestazioni emorragiche più frequenti sono:

  • Emartri nel 70-80% dei casi (le sedi più colpite sono ginocchio, il gomito e la caviglia)
  • Ematomi muscolari 10-20% dei casi
  • Altre emorragie maggiori 5-10% dei casi
  • Emorragie SNC < 5% dei casi

LIVELLI DI GRAVITA’

La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. In relazione ai livelli plasmatici residui di FVIII/FIX vengono individuate tre diverse forme di emofilia: Forma lieve (FVIII/FIX fra 6 e 40%), forme moderata FVIII/FIX (fra 1 e 5%) e forma grave (FVIII/FIX < 1%).
Gli emofilici lievi solitamente presentano complicanze emorragiche solo a seguito di traumi maggiori o interventi chirurgici, mentre gli emofilici gravi possono presentare anche sanguinamenti spontanei o in conseguenza di traumi minori arrivando a raggiungere una media di 20-30 emorragie all’anno. Gli emofilici moderati presentano quadri di intermedia gravità tra i due estremi di cui sopra. A parità di gravità è di solito evidente un fenotipo emorragico meno severo nei pazienti affetti da Emofilia B rispetto a quanto si osserva in quelli affetti da Emofilia A. In assenza di traumi la frequenza di sanguinamento è molto scarsa durante il primo anno di vita. I primi emartri usualmente si manifestano quando il bambino inizia a gattonare (ginocchia) o camminare (caviglie) [3].

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

La profilassi è il gold standard per preservare la funzione articolare nei bambini con emofilia grave. La profilassi primaria è definita come trattamento regolare (infusione sostitutiva del fattore carente di origine plasmatica o ricombinante), dato per almeno 45 settimane l’anno, avviata in assenza di documentato danno osteocondrale ed iniziata prima di un secondo emartro e comunque prima dei 3 anni di vita. La profilassi secondaria è definita, invece, come trattamento regolare iniziato dopo due o più sanguinamenti articolari e prima della comparsa di malattia articolare documentata. La profilassi terziaria è definita, infine, come trattamento continuo regolare iniziato dopo l’insorgenza di malattia articolare documentata. L’obiettivo della profilassi è quello di mantenere la concentrazione ematica del FVIII/IX > del 1% attraverso la somministrazione di FVIII/IX alla dose di 10-15 UI/kg o 20-40 UI/kg almeno tre volte alla settimana per i pazienti con un emofilia A e due volte alla settimana per i pazienti affetti da emofilia B. Un’opzione per il trattamento dei bambini molto piccoli è di iniziare la profilassi una volta alla settimana ed aumentare in funzione del fenotipo emorragico e delle caratteristiche dell’accesso venoso [4]. In caso di emorragie intercorrenti si somministra “on demand” il fattore carente in maniera aggiuntiva alla routine della profilassi.

COMPLICANZE: Le complicanze tipiche dell’emofilia sono: complicanze immunologiche (la comparsa di inibitori) e complicanze muscolo-scheletriche (contratture, formazione di pseudotumor, fratture, artropatia emofilica cronica).
Gli inibitori. Ad oggi lo sviluppo di inibitori (anticorpi contro il FVIII/FIX somministrato) costituisce la più seria complicanza della terapia dell’emofilia. La loro presenza rende parzialmente o del tutto inefficace la somministrazione dei concentrati di FVIII/FIX che rappresentano il cardine per la cura degli eventi emorragici. In presenza di inibitori inoltre è impossibile l’esecuzione della profilassi e sussiste quindi un rischio aumentato di emorragie gravi. L’incidenza cumulativa dello sviluppo di inibitori è stimata attorno al 33% per l’Emofilia A e 7.5% per l’Emofilia B. Da una recente revisione della letteratura risulta che nei pazienti mai trattati (PUPs) l’età mediana allo sviluppo di inibitore è compresa fra 1.5 e 3.3 anni, che la mediana dei giorni esposizione (ED) allo sviluppo di inibitore risulta compresa tra 9 e 36, con un rischio comunque elevato fino ai 50 ED. L’insorgenza di inibitori dopo le 200 ED è invece un evento raro seppure possibile. Gli inibitori sono alloanticorpi di classe IgG, policlonali, ad alta affinità e dotati di attività inibitoria diretta contro il FVIII. In presenza di inibitore possono essere necessarie opzioni terapeutiche alternative (Fattore VII attivato ricombinante – rFVIIa – NovoSeven®; concentrato di complesso protrombinico attivato – aPCC – FEIBA®), che sono gravate da costi molto elevati e sono dotate di efficacia spesso subottimale. Tali farmaci sono noti anche come agenti “by-passanti” [5]. L’immunotolleranza (infusione di FVIII/FIX ad alte dosi e a frequenza maggiore) è l’unica strategia per eradicare l’inibitore con una percentuale di successo che si aggira intorno al 80%. Tale percorso è un percorso “impegnativo” che necessita, talvolta, del posizionamento di accessi venosi centrali per garantire la continuità terapeutica [6].
Complicanze muscolo-scheletriche. L’emartro si manifesta tipicamente con dolore, gonfiore, calore e limitazione funzionale dell’articolazione colpita. Tipico è l’atteggiamento assunto dal paziente che tiene piegata l’articolazione dolorosa (flessione antalgica).
Il continuo ripetersi di emorragie a carico di una stessa articolazione provoca in una prima fase una infiammazione cronica (flogosi) con ispessimento della parete sinoviale ed un rigonfiamento dell’articolazione (ipertrofia villosa del panno sinoviale) che è essa stessa causa di nuovi episodi emorragici, con una progressiva degenerazione delle articolazioni e sviluppo di una vera e propria artropatia cronica emofilica. Tale patologia è caratterizzata da dolore cronico e progressiva limitazione dell’escursione articolare fino a raggiungere l’anchilosi completa che produce grave disabilità permanente. Gli ematomi muscolari in genere si presentano come tumefazioni dure del muscolo colpito. Sede tipica è rappresentata dal gluteo (nei bimbi piccoli) e dal muscolo ileopsoas. Talora gli ematomi muscolari possono causare gravi sindromi compartimentali con compressione di strutture vitali quali nervi (paralisi), vasi (ischemia) o vie aeree (asfissia). Un’altra complicanza grave ma molto rara è lo pseudotumor che si presenta come una formazione cistica/emorragica capsulata espansiva e deostruente. Si individuano due tipi di pseudotumor: Pseudotumor periferici, più facilmente diagnosticabili e solitamente localizzati alle dita ove è facilmente individuabile l’azione deformante della lesione; Pseudotumor intra-addominali che di solito rimangono silenti a lungo perché provocano una sintomatologia alquanto aspecifica caratterizzata da disagio generalizzato e che però possono causare dislocamento degli organi e apparati addominali ed erosione ossea. Tutte le complicanze muscolo scheletriche sono attualmente prevenute efficacemente grazie alla terapia sostitutiva con FVIII/FIX [2].

EMOFILIA OGGI E DOMANI

I continui progressi delle tecniche di biologia molecolare applicata all’emofilia aprono uno spettro di possibilità terapeutiche innovative che sono attualmente oggetto di intensa ricerca. Gli attuali limiti della terapia con concentrati ricombinanti sono la disponibilità ed i costi molto elevati, entrambi dipendenti dalla scarsa resa della produzione in vitro da parte delle colture cellulari utilizzate. Un primo passo per superare tali limiti è stato quello di creare la molecola del FVIII priva del dominio B che viene espressa in modo più efficiente dalle cellule in coltura. La tecnologia che consente di manipolare il gene del FVIII dando luogo alla sintesi di una proteina ricombinante modificata nel senso di una più lunga emivita o di una minore immunogenicità rappresenta lo sviluppo più promettente nell’ambito del trattamento sostitutivo, potendo in futuro rendere disponibili prodotti ricombinanti che richiedano un minor numero di somministrazioni o che comportino un minor rischio di sviluppo di inibitore od una maggiore efficacia anche in presenza di inibitore. Tuttavia, le aspettative per una cura definitiva dell’emofilia sono nutrite dai rapidi progressi compiuti nel campo della terapia genica. Si sta affacciando tra le novità terapeutiche in maniera molto concreta anche la possibilità di utilizzare dei prodotti sottocute che non sono fattore VIII, ma altri prodotti al di fuori della terapia sostitutiva classicamente intesa che sembrano offrire ottime prospettive per il futuro e agiscono con due meccanismi diversi: anticorpi ad azione mimetica e anticorpi che inibiscono il TFPI. L’ACE910 è un anticorpo che mima l’azione del fattore VIII e va a legarsi al FIXa e al FX e in questo modo attiva la cascata coagulativa. Studi su primati hanno dimostrato l’efficacia sia nella prevenzione dei sanguinamenti che nel trattamento degli eventuali episodi emorragici. Stessi risultati sono stati osservati su una popolazione di 18 pazienti emofilici A gravi con e senza inibitori che venivano trattati sotto cute per 12 settimane 1 volta a settimana. Non sono stati riportati eventi avversi gravi e si è osservata una risposta emostatica significativa sia nei pazienti con che senza inibitori. Per quanto riguarda invece i prodotti che vanno ad inibire il TFPI, il presupposto è che in linea teorica l’inibizione del TFPI potrebbe, nel paziente emofilico, garantire comunque una adeguata generazione di trombina da parte del tissue factor, del FVIIa e del FXa nelle fasi iniziali della cascata coagulativa. In questa categoria di prodotti quello attualmente in fase di studio più avanzata risulta essere il Concizumab. Il Concizumab è stato testato in uno studio di fase I multicentrico, aperto, a dose multipla (ExplorerTM2) ed è stato somministrato sc a maschi adulti sani e ad una popolazione di pazienti emofilici. E’ stato osservato un effetto dose dipendente procoagulante che pone le basi per futuri studi sull’ uso del prodotto nell’emofilia. Non sono stati riportati eventi avversi seri e non sono stati osservati significativi cambiamenti sulle piastrine, sull’aPTT, sul fibrinogeno e sull’antitrombina [7].
Curare l’emofilico non deve significare solo infondere il fattore della coagulazione ma attivare strategie (psicoterapia, fisioterapia, vita sociale) che mirino a far sentire il paziente e la famiglia sani. Il bambino emofilico del nuovo millennio è, nei paesi occidentali, un bambino che può avere diverse opzioni di trattamento che gli consentono di vivere un’infanzia quasi simile a quello dei suoi coetanei. Il bambino non è un piccolo uomo, ma un cucciolo in evoluzione pertanto l’attività fisica è salutare e necessaria per il suo corpo e la sua mente. Camminare, nuotare, correre, aiuta a rafforzare i muscoli ed a stabilizzare le articolazioni. Fino a pochi anni fa l’attività sportiva era vietata ai bambini emofilici per l’elevato rischio di sanguinamento, oggi la profilassi protegge efficacemente i bambini affetti da emofilia permettendo loro di fare sport in sicurezza. C’è ancora molto da fare: incrementare la ricerca sulla terapia genica, immettere sul mercato farmaci a lunga emivita, studiare le basi immunologiche dello sviluppo d’inibitore [8].

Fonti e bibliografia

1. Giordano P, Lassandro G, Valente M, Molinari AC, Ieranò P, Coppola A. Current management of the hemophilic child: a demanding interlocutor. Quality of life and adequate cost-efficacy analysis. Pediatr Hematol Oncol. 2014 Nov;31(8):687-702.
2. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, Key NS, Kitchen S, Llinas A, Ludlam CA, Mahlangu JN, Mulder K, Poon MC, Street A; Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):e1-47
3. Giordano P, Franchini M, Lassandro G, Faienza MF, Valente R, Molinari AC. Issues in pediatric haemophilia care. Ital J Pediatr. 2013 Apr 20;39:24.
4. Ljung R: Hemophilia and prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 2013, 60 Suppl 1:S23-S26.
5. Gouw SC, Van der Bom JG, Van den Berg MH. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007, 109:4648-4654
6. Oldenburg J, Young G, Santagostino E, Escuriola Ettingshausen C. The importance of inhibitor eradication in clinically complicated hemophilia A patients. Expert Rev Hematol. 2018 Nov;11(11):857-862
7. Weyand AC, Pipe SW. New therapies for hemophilia. Blood. 2019 Jan 31;133(5):389-398.
8. Lassandro G, Pastore C, Amoruso A, Accettura D, Giordano P. Sport and Hemophilia in Italy: An Obstacle Course. Curr Sports Med Rep. 2018 Jul;17(7):230-231.

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2020-01-13T16:38:30+01:00