ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Eritrocitosi

 

EPIDEMIOLOGIA

Le forme di eritrocitosi congenite sono malattie rare, anche se allo stato attuale non hanno ancora un codice identificativo, la cui prevalenza ed incidenza non è nota.

 

DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE

Il termine eritrocitosi è utilizzato per identificare un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da un’espansione del compartimento eritroide, con conseguente aumento dei valori di emoglobina e di ematocrito al di sopra delle 2 deviazioni standard (DS) o 97° centile rispetto a soggetti di pari etae sesso. Tuttavia vanno considerate anche altre condizioni nell’inquadramento di un’eritrocitosi, prima tra tutte l’altitudine (la vita in alta montagna ne determina un aumento fisiologico), la razza (i livelli medi di emoglobina nei soggetti di razza nera sono mediamente inferiori) o le abitudini di vita del paziente (si veda ad esempio l’eritrocitosi spuria dei fumatori). A volte viene impropriamente utilizzato come sinonimo di eritrocitosi il termine di policitemia che invece indica un aumento di tutte e tre le linee emopoietiche (globuli rossi, piastrine e neutrofili).

L’eritrocitosi può essere relativa o assoluta. Nella forma relativa l’aumento della massa eritrocitaria non è reale, ma relativo ad una riduzione della massa plasmatica. Tale evenienza in età pediatrica si realizza molto facilmente per la disidratazione secondaria ad esempio a diarrea, all’uso di diuretici o semplicemente alla scarsa introduzione di liquidi. D’altra parte, nella valutazione di un quadro di eritrocitosi, bisogna anche considerare che uno stato di carenza di ferro può anche mascherare una condizione di eritrocitosi. Per tali motivi viene definita eritrocitosi assoluta un aumento dell’emoglobina superiore alle 2 DS (97° centile) in un bambino senza carenza marziale, in stato di benessere e con buona idratazione almeno nelle 72h precedenti il prelievo. In ogni caso, la presenza di un ematocrito superiore al 56% nelle femmine e 60% nei maschi è sufficiente di per sé a configurare direttamente il quadro di eritrocitosi assoluta

Le forme assolute possono essere poi suddivise in primarie e secondarie; ed entrambe possono essere congenite o acquisite. La forma primaria è caratterizzata da un’intrinseca alterazione dei progenitori eritroidi che si espandono indipendentemente dallo stimolo dell’eritropoietina (Epo). Queste forme si caratterizzano per i bassi livelli di Epo, dovuti al fisiologico feedback negativo indotto dall’aumento autonomo della massa eritrocitaria. L’unica forma di eritrocitosi primaria congenita fino ad oggi conosciuta, solitamente dominante, è quella causata da mutazioni del recettore dell’Epo (EPOR) chiamata anche Eritrocitosi Familiare di tipo I (ECYT1) o Policitemia primaria congenita e familiare. Esiste poi un’altra forma di eritrocitosi primaria la Policitemia Vera (PV). Essa è una forma clonale acquisita con leucocitosi e/o trombocitosi e con splenomegalia, con prevalente amplificazione del compartimento eritroide, molto rara in età pediatrica e causata da mutazioni del gene tirosin chinasi citoplasmatica Janus 2 (JAK2). La mutazione più frequente è la V617F. Negli ultimi anni un altro cluster di mutazioni di JAK2 è stato riscontrato nell’esone 12 e 14, con un quadro di PV o di eritrocitosi idiopatica.

Le eritrocitosi secondarie, invece, sono caratterizzate dall’espansione del compartimento eritroide in seguito a stimoli “esterni” (generalmente dall’Epo) e pertanto sono caratterizzate da alti livelli sierici dell’Epo. Esistono eritrocitosi secondarie congenite causate da difetti intra-eritrocitari, quali ad esempio quelle causate dalle varianti emoglobiniche ad alta affinità per l’ossigeno (ne sono state descritte più di 200 varianti), l’eritrocitosi da Metaemoglobinemia e forme causate da alterazioni del sistema sensore dell’ossigeno.

Le eritrocitosi da alterazione del sistema sensore dell’ossigeno sono:

  • l’Eritrocitosi Familiare di tipo 2 (ECTY2) da mutazione del gene Von Hippel-Lindau (VHL), autosomica recessiva;
  • l’Eritrocitosi Familiare di tipo 3 (ECYT3), dovuta a mutazioni del gene EGLN1, codificante per la proteina Prolyl Hydroxylase Domain 2 (PHD2), autosomica dominante;
  • l’Eritrocitosi Familiare di tipo 4 (ECYT4) causata da mutazioni del gene EPAS1, che codifica per il fattore di trascrizione hypoxia-inducible factor-2 (HIF2 α), autosomica dominante.

Tra le Eritrocitosi secondarie acquisite vi sono quelle da produzione ectopica di Epo, come da neoplasie del fegato (epatoma, HCC), del sistema nervoso centrale (emangioblastoma), del rene (nefroblastoma, carcinoma a cellule renali) o del sistema endocrino (i.e. feocromocitoma) e le eritrocitosi da aumentata produzione fisiologica di Epo (secondaria a patologie polmonari, cardiache, epatiche o renali). Tali forme sono generalmente rare e tutte caratterizzate da livelli sierici di Epo elevati.

MANIFESTAZIONI CLINICHE  E DIAGNOSI

In linea generale, quando si identifica un bambino con un valore di emoglobina persistentemente superiore alle 2 DS (97° percentile) rispetto a soggetti di pari età e sesso,  l’approccio diagnostico deve essere indirizzato verso l’individuazione di una forma congenita piuttosto che di una Policitemia Vera, essendo quest’ultima, a differenza dell’età adulta, molto rara in età pediatrica.

Le forme congenite andranno sospettate se è presente familiarità positiva per eritrocitosi, e nei casi con eritrocitosi ad insorgenza molto precoce (<2 anni). Ulteriori elementi di sospetto per forme congenite sono: ipotensione arteriosa, ipertensione polmonare e presenza di vene varicose (tipiche della forma VHL-correlata). Storia personale positiva per malattie croniche cardiache, renali, respiratorie o abitudine al fumo di sigaretta o all’uso di sostanze dopanti sono invece più indicativi di forme secondarie.

Sintomi da iperviscosità ematica, come cefalea, vertigini, disturbi visivi, acufeni, epistassi, palpitazioni e dispnea, dolore o parestesie agli arti inferiori, sintomi da ipoperfusione cerebrale, eventi tromboembolici venosi e/o arteriosi possono essere presenti sia nelle forme congenite che acquisite.

Si consiglia la ripetizione dell’esame emocromocitometrico per almeno altre due volte nell’arco dei successivi tre mesi a distanza di almeno un mese l’uno dall’altro. Laddove l’aumento dell’Hb al di sopra delle 2 DS (97° percentile) sia confermato nei tre emocromi si procede con una serie di esami laboratoristici e di indagini molecolari, che possono portare alla diagnosi definitiva

Gli esami di primo livello sono: la determinazione della saturazione di ossigeno, l’emogasanalisi venosa per la determinazione della p50, l’HPLC dell’Hb per alcune varianti emoglobiniche ad alta affinità ed il  dosaggio dell’Epo sierica. In base al risultato di questi esami è possibile direzionare le indagini verso forme acquisite o verso lo screening molecolare per i maggiori difetti genetici finora conosciuti. E’ da precisare che in circa il 40-50% delle eritrocitosi clinicamente congenite non si raggiunge una diagnosi causativa

Una volta raggiunta la diagnosi etiologica ogni forma di eritrocitosi andrà indirizzata verso un programma di follow-up individualizzato e verso eventuali terapie, sulle quali purtroppo non esistono ad oggi evidenze sulla loro indicazione ed efficacia.

STRATEGIA TERAPEUTICA

L’approccio terapeutico deve essere individualizzato basato sulle caratteristiche cliniche e genetiche di ogni paziente.
Suggerimenti generali comprendono la necessità di mantenere una buona idratazione e di evitare attività che potenzialmente possano aumentare la viscosità ematica quali immersioni con bombole, alpinismo, paracadutismo, fumo, e di mettere in atto manovre di prevenzione di fenomeni di tromboembolismo in caso di attività che ne predispongano l’insorgenza, come voli a lunga distanza.

Salassoterapia

Le eritrocitosi pediatriche hanno un substrato genetico e fisiologico estremamente diverso da quelle adulte; inoltre, in tale fragile categoria di pazienti vi è la necessità di evitare uno stato di carenza marziale, per permettere un normale accrescimento e sviluppo psicofisico mediante una corretta funzione di enzimi dipendenti dal ferro.
A tale riguardo si richiama ad una cautela nell’esecuzione della salassoterapia in pazienti che hanno un’alterazione generalizzata dei meccanismi di Oxygen Sensing (mutazioni di VHL, HIF2α e PHD2) a meno di precedenti eventi trombotici o di sintomatologia fortemente correlata all’aumentata viscosità ematica.
Nelle altre forme di eritrocitosi, quali quelle da mutazioni del gene EPOR e nella Hb ad alta affinità, la salassoterapia deve essere valutata caso per caso, mentre la PV deve essere trattata come quelle nella popolazione adulta.

Terapia antiaggregante

Pazienti con PV necessitano di terapia anti-aggregante con acido acetilsalicilico a basse dosi poiché è stato dimostrato, in pazienti adulti, che tale terapia è associata ad una riduzione del rischio di eventi trombotici fatali e della mortalità, senza aumento del rischio di eventi emorragici maggiori. Tale discorso vale in generale, anche se con un livello di evidenza minore, per tutte le eritrocitosi secondarie.
Tuttavia, le eritrocitosi da alterazione del Sistema Sensore dell’Ossigeno, sebbene presentino un maggior rischio trombotico rispetto alla popolazione sana, in base ai dati disponibili dalla letteratura, non dovrebbero essere trattate con terapia anti-aggregante.
E’ comunque buona norma porre in terapia anti-aggregante ogni paziente che abbia presentato un evento trombotico maggiore nella storia clinica.

FOLLOW-UP

Non esistono ad oggi evidenze circa la frequenza dei controlli clinici, ematici e strumentali di questi pazienti. In generale, i pazienti con eritrocitosi da mutazioni dei geni del sistema sensore dell’ossigeno devono essere monitorati per il rischio di ipertensione polmonare, vene varicose, trombosi arteriose e venose ed emangiomi vertebrali.

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2018-09-10T10:10:30+00:00