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La neutropenia congenita grave (NCG) è un difetto della produzione dei neutrofili dovuta a mutazioni di numerosi geni tra cui ELANE ed HAX 1 che, nell’ordine, sono i più comuni. Tale difetto esordisce precocemente e determina valori di neutrofili cronicamente inferiori a 500 /mmc con elevato rischio di sviluppare infezioni gravi, a volte letali. La neutropenia viene definita rispettivamente grave e molto grave per una conta di neutrofili cronicamente < 500/mmc ed < 200/mmc.

L’incidenza della malattia è di 1 /100000 e la trasmissione è per ELANE autosomica dominante, ovvero si trasmette nel 50% dei figli di soggetti affetti da neutropenia. Per ciò che concerne HAX 1 la malattia è invece autosomica recessiva. Entrambe le mutazioni possono poi insorgere “de novo”.

QUADRO CLINICO

Il paziente può giungere alla osservazione dell’ematologo per riscontro di bassi valori di neutrofili rilevati in corso di gravi infezioni, a volte neonatali: è frequente la ritardata caduta del cordone ombelicale con possibile infezione della zona circostante l’ombelico.

La differenza più rilevante tra la neutropenia da mutazione di ELANE rispetto a quella legata a mutazione di HAX1 è che nel primo caso la patologia si presenta isolata mentre nel secondo caso alla neutropenia spesso si associano disturbi di tipo neurologico di svariata natura (da sindromi convulsive a gravi ritardi psicomotori).

Il midollo dei soggetti affetti da NCG mostra un blocco della maturazione allo stadio di promielocito che è una delle prime cellule della “filiera maturativa mieloide”; a valle  di questo elemento c’è, nel paziente con NCG, un depauperamento degli elementi più maturi che si traduce in notevole riduzione della quota finale dei neutrofili .

Le infezioni si localizzano a volte in siti piuttosto caratteristici come la cute, il sottocutaneo e la zona periodontale. Possono anche svilupparsi infezioni profonde tipo otiti, otomastoiditi o ascessi a carico di fegato, polmone, osso etc. L’eradicazione delle infezioni non è sempre facile e scontata; spesso la durata del trattamento antibiotico deve essere più prolungata rispetto a ciò che è possibile fare nei soggetti normali. Particolarmente temibili sono le setticemie.

La triade esordio precoce, blocco del midollo a carico del promielocito e infezioni gravi definisce di fatto la NCG.

Il gene ELANE codifica per un proteina detta elastasi mentre HAX 1 per la proteina HS-1; entrambe le proteine sono coinvolte nel processo di morte cellulare programmata detta apoptosi. In questa malattia il meccanismo è “fuori controllo” determinando la morte prematura del promielocito e, come conseguenza diretta, la mancata maturazione a neutrofilo.

La storia naturale della malattia è caratterizzata da elevata predisposizione ad infezioni come già detto sopra e, sul lungo termine, dalla tendenza (20% circa dopo 15 anni di storia clinica) a trasformazione in leucemia acuta (LA) o mielodisplasia (MDS)

STRATEGIA TERAPEUTICA

La malattia è diventata molto più gestibile e la prognosi è assolutamente migliorata dopo l’introduzione nella pratica clinica, a partire dagli anni ’90, del fattore di crescita dei neutrofili (G-CSF). Il farmaco, somministrato per via sottocutanea, stimola la produzione dei neutrofili ed ha un picco di azione dopo qualche ora dall’ inoculo; la sua azione dura poco più di 24 ore e pertanto il farmaco viene in genere somministrato ogni giorno o a giorni alterni. L’indicazione alla somministrazione di tale farmaco è assoluta. La dose standard di G-CSF intorno a 5 mcg/kg/die. Ci sono pazienti che rispondono a dosi standard, altri che rispondono a dosi più basse e altri che necessitano di dosi molto elevate: raramente descritti casi di pazienti non responder. Dosi elevate sono considerate quelle > 10 mcg/ kg/die. L’esposizione al fattore di crescita dei neutrofili è considerato un fattore di rischio aggiuntivo per lo sviluppo di trasformazione neoplastica e tale rischio sembra essere maggiore per dosi più alte. Per questa ragione, nei soggetti in trattamento con questo farmaco, è prudente eseguire un esame del midollo a cadenza annuale. Alcune mutazioni acquisite in itinere possono comportare un maggior rischio di una trasformazione maligna: la più nota ed ormai ampiamente descritta è la mutazione del recettore del GCSF. Tale recettore è una sorta di sensore sulla superficie delle cellule della serie bianca che riconosce lo stimolo da parte del fattore di crescita e lo trasmette all’interno della cellula stessa inducendola a proliferare.

I soggetti che hanno scarsa risposta al G-CSF con gestione non ottimale delle infezioni o che presentano un midollo trasformato in senso leucemico o mielodisplastico sono candidati al trapianto di midollo osseo (TMO). Nello studio più numeroso mai pubblicato, la sopravvivenza dei soggetti neutropenici che hanno effettuato il TMO era dell’82% a 3 anni dal trapianto. I soggetti di età inferiore a 10 anni trapiantati da un donatore con le caratteristiche più uguali possibili a quelle del ricevente danno una migliore garanzia di riuscita rispetto a quelli effettuati su pazienti più grandi di 10 anni o a coloro che hanno un donatore non perfettamente compatibile. Migliori risultati sono stati ottenuti, inoltre, dopo l’anno 2000 grazie al miglioramento delle tecniche di studio della compatibilità e ad un affinamento della terapia di supporto. Resta comunque una quota di mortalità di circa il 17% correlata al trapianto; pertanto la decisione di sottoporre un soggetto affetto da NCG al TMO deve essere attentamente vagliata e “ritagliata” sulla singola storia del paziente.

Anche il trattamento a lungo termine con il fattore dei crescita dei neutrofili non è peraltro del tutto scevro da complicanze. Il rimaneggiamento osseo è la più comune, seguita dalla splenomegalia; è suggerito che i soggetti affetti eseguano un controllo della densità ossea ed una ecografia dell’addome con cadenza annuale.

In conclusione la malattia, pur essendo cronica, è piuttosto gestibile e la qualità di vita dei soggetti che hanno trovato il trattamento ottimale (la maggioranza) è più che accettabile.