ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Piastrinopenia Immune (ITP)

Attualmente l’acronimo ITP (piastrinopenia, trombocitopenia immune) sottintende una patologia caratterizzata da piastrinopenia da distruzione su base immune, secondaria alla produzione di autoanticorpi. La vecchia definizione di Porpora Trombocitopenia Idiopatica è stata abbandonata: il termine porpora non viene più utilizzato in quanto non rispecchia la reale entità delle manifestazioni cliniche che possono essere modeste o del tutto assenti (anche in presenza di valori piastrinici estremamente ridotti, inferiori a 20.000/mmc); mentre il termine “idiopatica” è stato sostituito con “immune” con l’intento di sottolineare la natura immunomediata della patologia (1).

EPIDEMIOLOGIA

La ITP rappresenta la causa più frequente di piastrinopenia in età pediatrica, con una prevalenza stimata in 6-7 nuovi casi/100.000/anno; colpisce indifferentemente i due sessi con massima incidenza intorno ai 5 anni.

DEFINIZIONE DI PIASTRINOPENIA

I nuovi criteri stabiliscono il nuovo cut off piastrinico per la definizione della patologia in 100.000/mmc rispetto al valore tradizionalmente utilizzato di 150.000/mmc (1).

EZIOLOGIA

Si tratta di una piastrinopenia da distruzione su base immune, secondaria alla produzione di autoanticorpi diretti contro le proteine della membrana piastrinica e contro i megacariociti; recenti acquisizioni nella comprensione della patogenesi della ITP, inoltre, rendono sempre più evidente anche un coinvolgimento dell’immunità cellulo-mediata nella disregolazione immune che caratterizza la patologia. Frequentemente insorge successivamente ad un’infezione virale, talora decorsa in modo inapparente. Molto raramente è stata trovata una correlazione con l’infezione da Helicobacter pylori (2).

QUADRO CLINICO

La patologia è caratterizzata nella maggior parte dei casi da una riduzione rapida del numero di piastrine che raggiungono valori molto bassi (inferiori a 20.000 piastrine/mmc) e determinano l’insorgenza di una diatesi emorragica acuta spiccata in un bambino in pieno benessere (criterio fondamentale per la diagnosi differenziale con patologie neoplastiche).

  • Diatesi cutanea: petecchie diffuse su tutta la superficie corporea ed ecchimosi spontanee o conseguenti a traumi di lieve entità;
  • Diatesi mucosa: epistassi, gengivorragia, lesioni al cavo orale, melena, ematuria, lesioni congiuntivali, menorragia. La diatesi mucosa è considerata un parametro di maggiore gravità rispetto alla presenza di diatesi di tipo cutaneo.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

La diagnosi di ITP rimane essenzialmente una diagnosi di esclusione di altre cause di piastrinopenia che possono essere:

  • Piastrinopenia da aumentata distruzione:
  • Immuno-mediata: HIV, HCV, ALPS, LES e altre patologie autoimmuni;
  • non immuno- mediata: ipersplenismo, coagulopatia da consumo, sindrome emolitico uremica (SEU), infezioni o cardiopatie congenite.
  • Piastrinopenia da ridotta produzione:
  • Congenita: anemia di Fanconi, discheratosi congenita, Sindrome di Wischott Aldrich, piastrinopatie familiari;
  • Acquisita: disordini linfoproliferatici, disordini mieloproliferativi, aplasie midollari, altre neoplasie.

La diagnosi si avvale dunque dell’esecuzione di un’accurata anamnesi, di un attento esame obiettivo e della valutazione dello striscio morfologico di sangue periferico.

La possibilità che la piastrinopenia sia la prima manifestazione di una leucemia acuta è un dato che il pediatra non può trascurare e tale sospetto  deve essere posto se è presente una corte sintomatologica suggestiva (astenia, febbricola, linfoadenopatia) e  in particolare se all’esame emocromocitometrico risulta un interessamento delle altre linee. Questo è il motivo per cui non deve mai essere somministrato uno steroide senza prima avere eseguito un agoaspirato midollare che escluda la presenza di blasti (3).

FASI DI MALATTIA

Vi sono nuove definizioni delle diverse fasi di malattia (1):

  • “Piastrinopenia di nuova insorgenza” (newly diagnosis ITP): comprende le forme entro i 3 mesi dalla diagnosi;
  • “Piastrinopenia persistente” (persistent ITP): indica i casi nei quali non si osserva una remissione spontanea o dopo trattamento in un periodo compreso tra 3 e 12 mesi dalla diagnosi;
  • “Piastrinopenia cronica”: termine utilizzato per i pazienti con conta piastrinica persistentemente < 100.000/mmc dopo 12 mesi dalla diagnosi.

GRADO DI SEVERITA’ DELLA PATOLOGIA

Il grado di severità può essere valutato con il seguente grading semplificato già proposto dall’AIEOP nel 2000 (3)

  • A: presenza di diatesi emorragica solo cutanea,
  • B: cutanea e mucosa,
  • C: emorragie gravi, coinvolgenti anche gli organi interni, potenzialmente fatali

Con il termine ITP grave ( “severe”) si indicano i casi con sintomatologia emorragica clinicamente rilevante.

PROGNOSI

Si tratta di una patologia con buona prognosi in quanto nel bambino si raggiunge la guarigione spontanea in più del 70% dei pazienti entro i sei mesi dalla diagnosi. Un’età alla diagnosi superiore ai 10 anni ed una conta piastrinica alla diagnosi superiore a 20.000/mmc sono variabili che si associano ad un più elevato rischio di cronicizzazione.

La ITP, soprattutto in fase cronica, è una patologia che comporta notevoli ripercussioni sulla qualità di vita che derivano principalmente dalle restrizioni nelle quotidiane attività ludico-sportive, con conseguente isolamento sociale del bambino e del suo nucleo familiare. Negli ultimi anni, la maggiore attenzione all’ analisi della qualità di vita (QoL) dei pazienti con ITP ha evidenziato come la trombocitopenia influenzi negativamente non solo l’umore e lo stato d’animo, ma anche le energie fisiche e le performances cognitive (CFS, chronic fatigue syndrome) in un numero significativo di pazienti pediatrici (4).

STRATEGIA TERAPEUTICA

La terapia è finalizzata alla prevenzione dell’emorragia intracranica e delle altre emorragie gravi, alla riduzione del rischio di anemizzazione importante, secondaria a grave sanguinamento e al mantenimento di uno stile di vita adeguato. L’esecuzione di un trattamento non modifica la prognosi della patologia.

La decisione se trattare o meno un paziente durante tutto il decorso della malattia dovrebbe basarsi maggiormente sulla gravità delle manifestazioni cliniche che sul conteggio piastrinico; in assenza di diatesi emorragica importante, le più autorevoli Linee Guida suggeriscono di non effettuare alcun trattamento, in maniera del tutto indipendente dai valori di piastrine. Le raccomandazioni dell’AIEOP per il trattamento della ITP indicano come opportuno trattare i pazienti con rilevante diatesi emorragica mucosa (3,5-6). Alla luce dei dati a proposito della ripercussione della patologia sulla qualità di vita, risulta evidente che la decisione se trattare o meno un soggetto pediatrico con ITP cronica non debba basarsi solo sulla entità delle manifestazioni emorragiche ma che debba tener conto dell’attenta valutazione della qualità di vita e della fatigue (4).

I farmaci di I livello che possono essere utilizzati nel trattamento delle ITP sono rappresentati essenzialmente da:

  • Immunoglobuline endovena ad alto dosaggio (IVIG, 0,8 g/kg/die per 1 o 2 giorni);
  • Steroidi per os con schemi differenti parimenti efficaci (prednsione 1 mg/kg/die per almeno 3 settimane, 4 mg/kg/die per 4 giorni) o endovena (m-PDN 20 mg/kg/die per 3 giorni).
  • Terapia combinata di Immunoglobuline e steroidi endovena, da riservare a casi refrattari o poco responsivi (5).

Dati di letteratura evidenziano l’efficacia del trattamento (definita dall’incremento del valore piastrinico) in più del 70% dei pazienti trattati (3).

Solo una piccola percentuale (circa il 5%) di pazienti pediatrici presenta sintomatologia emorragica grave e refrattaria ai trattamenti convenzionali e rappresenta una grossa sfida per il pediatra ematologo (5).

La splenectomia rappresenta una opzione terapeutica potenzialmente risolutiva in pazienti con ITP cronica/refrattaria. La splenectomia andrebbe procrastinata dopo l’età di 6 anni, preferibilmente in soggetti cronici da almeno 4 anni, sintomatici o con qualità di vita scadente, in cui la terapia medica, inclusa quella di seconda linea, abbia fallito o creato dipendenza o eccessiva tossicità (8).

Negli ultimi decenni si è assistito all’ avvento di nuove opzioni terapeutiche di II linea; tuttavia, l’esiguità dei dati in letteratura rende difficilmente confrontabili le diverse opzione terapeutiche al fine di definirne la priorità di un’opzione rispetto alle altre.

  • Rituximab: anticorpo monoclonale chimerico, umano e murino che agisce legandosi all’antigene transmembranico CD20 normalmente espresso sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, determinandone la lisi cellulare e inducendone l’apoptosi, con conseguente blocco della produzione di autoanticorpi. Può essere preso in considerazione in pazienti pediatrici con ITP sintomatica (grave diatesi emorragica tale da compromettere la qualità di vita, fatigue) e refrattarie al trattamento convenzionale di I livello oppure dipendenti e non tolleranti il trattamento di mantenimento (9,10).
  • Agonisti del recettore della TPO (recettore della trombopoietina): agenti trombopoietici  in grado di stimolare la produzione piastrinica da parte dei megacariociti, con conseguente incremento della conta piastrinica. Romiplostim è somministrato per via sottocutanea ad intervalli settimanali; Eltrombopag è assunto per os in monosomministrazione quotidiana. Quest’ultimo è attualmente approvato per la terapia della ITP cronica o  refrattaria grave, anche in età pediatrica.
  • Micofenolato Mofetile (MMF): immunosoppressore ampiamente utilizzato nella profilassi del rigetto post-trapianto d’organo e nell’ambito di alcune malattie autoimmuni, dimostrando una accettabile tollerabilità. Studi recenti su piccole casistiche di pazienti pediatrici (ITP primitiva cronica/resistente o secondaria a malattia linfoproliferativa autoimmune – ALPS), ne suggeriscono un ruolo potenziale come terapia di seconda/terza linea in pazienti refrattari. Potrebbe inoltre rappresentare un’opzione terapeutica nei pazienti responsivi a trattamenti più aggressivi ma dipendenti da terapie di “mantenimento” o come risparmiatore di steroide. In tutti gli studi eseguiti il MMF si è dimostrato ben tollerato. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati cefalea, dolori addominali e dermatiti che hanno richiesto la sospensione della somministrazione in pochi casi (11,12).
  • Sirolimus: è un farmaco immunospppressore che agisce come inibitore di mTOR, modulando la proliferazione di linfociti B e T, solitamente utilizzato nella profilassi del rigetto post-trapianto d’organo e nell’ambito di alcune malattie autoimmuni. Recentemente è stato descritto il suo impiego in bambino con ITP non responsivi a MMF, con ottimi risultati in termini di efficacia/tossicità. (13)

RISPOSTA AL TRATTAMENTO

Le nuove definizioni di risposta al trattamento non si basano più unicamente sulla risposta in termini piastrinici ma considerano criterio necessario e non sufficiente di valutazione della risposta anche l’assenza di sintomatologia emorragica (1).

  • Risposta completa (RC): presenza di PLTs > 100.000/mmc e l’assenza di sintomatologia;
  • Risposta (R): valori piastrinici tra 30.000 e 100.000/mmc con valori almeno doppi rispetto al basale e l’ assenza di sintomatologia emorragica;
  • Piastrinopenia refrattaria: casi in cui non vi sia il raggiungimento di risposta o risposta completa dopo splenectomia; in considerazione del basso ricorso alla splenectomia, tale definizione trova scarsa applicabilità in età pediatrica.

Fonti e bibliografia

  1. Rodeghiero, F., Stasi, R., Gernsheimer, T., et al. (2009). Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 113, pp. 2386-2393
  2. Russo G, Miraglia V, Branciforte F, Matarese SM, Zecca M, Bisogno G, Parodi E, Amendola G, Giordano P, Jankovic M, Corti A, Nardi M, Farruggia P, Battisti L, Baronci C, Palazzi G, Tucci F, Ceppi S, Nobili B, Ramenghi U, De Mattia D, Notarangelo L; the AIEOP ITP Study Group. Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: A prospective, controlled, multicenter study. Pediatr Blood Cancer. 56:273–278; 2011
  3. De Mattia D, Del Principe D, Del Vecchio GC, Jankovic M, Arrighini A, Giordano P, Menichelli A, Mori P, Zecca M, Pession A. Acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines for diagnosis and treatment. Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica. Haematologica. 2000 Apr;85(4):420-4.
  4. Giordano P, Lassandro G, Giona F, Jankovic M, Nardi M, Nobili B, Notarangelo LD, Russo G, Mackensen SV. ITP-QoL Questionnaire for Children with Immune Thrombocytopenia: Italian Version validation’s. Pediatr Hematol Oncol. 2014 Sep;31(6):534-47.
  5. Del Vecchio GC, De Santis A, Giordano P, et al (2008). Management of acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura according to AIEOP consensus guidelines: assessment of Italian experience. ActaHaematol 119(1):1-7, 2008.
  6. De Mattia D, Del Vecchio GC, Russo G, De Santis A, Ramenghi U, Notarangelo L, Jankovic M, Molinari AC, Zecca M, Nobili B, Giordano P; AIEOP-ITP Study Group. Management of chronic childhood immune thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines. Acta Haematol 123:96-109,2010.
  7. Parodi E, Giordano P, Rivetti E, Giraudo MT, Ansaldi G, Davitto M, Mondino A, Farruggia P, Amendola G, Matarese SMR, Rossi F, Russo G, Ramenghi U. Efficacy of combined intravenous immunoglobulins and steroids in 1 children with immune thrombocytopenic purpura and persistent 2 bleeding symptoms. Blood Transfus. 2014 Jul;12(3):340-5
  8. Ramenghi U, Amendola G, Farinasso L, Giordano P, Loffredo G, Nobili B, Perrotta S, Russo G, Zecca M. Splenectomy in children with chronic ITP: Long-term efficacy and relation between its outcome and responses to previous treatments. Pediatr Blood Cancer 47 Suppl 5:742-5, 2006
  9. Parodi E, Perrotta S, Nobili B, Matarese SMR, Russo G, Licciardello M, Zecca M, Locatelli F, Cesaro S, Bisogno G, Giordano P, De Mattia D, Ramenghi U. Rituximab (Anti-CD20 Monoclonal Antibody) in Children with Chronic Refractory Symptomatic Immune Thrombocytopenic Purpura: Efficacy and Safety of Treatment. Int J Haematol 84:48-53, 2006
  10. Parodi E, Rivetti E, Amendola G, Bisogno G, Calabrese R, Farruggia P, Giordano P, Rosaria Matarese SM, Nardi M, Nobili B, Notarangelo LD, Russo G, Vimercati C, Zecca M, De Mattia D, Ramenghi U. Long-term follow-up analysis after rituximab therapy in children with refractory symptomatic ITP: identification of factors predictive of a sustained response. Br J Haematol 144(4): 552-8, 2009
  11. Miano, M., Ramenghi, U., Russo, G., et al. (2016). Mycophenolate mofetil for the treatment of children with immune thrombocytopenia and Evans syndrome. A retrospective data review from the Italian association of paediatrichaematology/oncology. British Journal of Haematology, 175(3), pp. 490-495.
  12. Miano, M., Scalzone, M., Perri, K., et al. (2015). Mycofenolate mofetil and sirolimus as second or further line treatment in children with chronic refractory primary or secondary autoimmune cytopenias: a single center experience. British Journal of Haematology,171, pp. 247-253
  13. Miano M, Rotulo A, Palmisani E, Giaimo M, Fioredda , Pierri F, Pezzulla A, Licciardello M, Terranova P, Lanza T, Cappelli E, Maggiore R, Calvillo M, Micalizzi C, Russo G, Dufour.  Sirolimus as a rescue therapy in children with immune thrombocytopenia refractory to mycophenolate mofetil. Am J Hematol (in press)
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2018-09-10T10:15:21+00:00