AIEOP

I tumori dei tessuti molli, o sarcomi, sono tumori che originano dalle cellule staminali del mesoderma e possono insorgere a qualunque età. Tra di essi, il rabdomiosarcoma (RMS) è il più frequente in età pediatrica, tumore altamente aggressivo composto dalle cellule mesenchimali che mostrano una differenziazione in senso muscolare. Presenta però peculiarità biologiche e cliniche che lo distinguono da altri sarcomi delle parti molli e soprattutto dai sarcomi dell’adulto, richiedendo quindi un approccio terapeutico specifico.

EPIDEMIOLOGIA

Il RMS costitutisce circa la metà dei casi di tutti i sarcomi delle parti molli in età pediatrica, rappresentando il 4-5% di tutti i tumori pediatrici, con un’incidenza globale di quattro o cinque casi per milione di individui sotto i 20 anni. L’incidenza è di circa 4-6 nuovi casi all’anno su un milione di bambini al di sotto dei 5 anni, con un’età mediana di insorgenza di 6 anni e picchi tra i 2 e i 6 anni e tra i 12 e i 16 anni.

EZIOLOGIA

Si sa poco sulle cause di questo tumore. Probabilmente qualcosa nel DNA viene danneggiato durante la divisione cellulare ma le cause di questo errore non sono note, né si sa esattamente che cosa dia improvvisamente inizio alla divisione disinibita delle cellule. Talvolta, possono associarsi a sindromi genetiche, note o meno, quali la neurofibromatosi di tipo I (malattia di von Recklinghausen), la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la sindrome di Li-Fraumeni (associazione di RMS e altri sarcomi delle parti molli con carcinoma della mammella ad insorgenza precoce nella madre/parenti del probando e altri sarcomi e carcinomi nei familiari stretti), la sindrome DICER1.

ISTOLOGIA

La diagnosi di RMS è istologica e dovrebbe essere supportata da analisi di biologia molecolare per determinare il sottotipo. Secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità identifichiamo:

– RMS embrionale (ERMS), a prognosi più favorevole, senza evidenza di alcuna traslocazione tipica all’esame molecolare

– RMS alveolare (ARMS), a prognosi meno favorevole, caratterizzato tipicamente dalla traslocazione (2;13)

– RMS a cellule fusate

– RMS pleomorfo, più caratteristico dell’età adulta.

QUADRO CLINICO

Il sintomo principale del RMS è la comparsa di una tumefazione, generalmente non dolente, mal delimitabile e solitamente a rapido accrescimento. I sintomi possono derivare dalla sede d’insorgenza. Ad esempio, in caso di tumefazione in regione orbitaria, potrebbero essere presenti ptosi palpebrale e diplopia; in caso di tumefazione della regione testa-collo ostruzione nasale, rinolalia, epistassi, paralisi dei nervi cranici; nel caso di lesioni del tratto genito-urinario difficoltà ad urinare, perdite ematiche in regione vaginale. Meno frequentemente, possono associarsi a sintomi sistemici come astenia, febbre e/o perdita di peso.  All’incirca nel 20-30% dei casi possono esserci metastasi, principalmente in sede linfonodale e polmonare.

INDAGINI DIAGNOSTICHE e BIOPSIA

L’indagine radiologica di prima scelta è la risonanza magnetica (RMN). La tomografia computerizzata (TC) è in molti casi una valida alternativa.

Per avere certezza della diagnosi e conferma morfologica del tumore è indispensabile eseguire una biopsia prima dell’avvio del trattamento.

L’approccio bioptico deve sempre essere eseguito presso un centro di riferimento, da un chirurgo o da un radiologo interventista esperto, e deve sempre tenere conto di una possibile successiva chirurgica, così come la diagnosi istologica necessita di patologi con competenze specifiche nell’ambito dei sarcomi.

La distinzione tra ERMS e ARMS si basa sulle caratteristiche istopatologiche e sul ricercare traslocazioni specifiche come quella che coinvolge il gene FOXO1 e PAX3 o PAX7, tipica dell’ARMS. La presenza di traslocazioni specifiche è un criterio essenziale per la diagnosi di ARMS, e pertanto la ricerca molecolare è ormai considerata una pratica standard nel work-up diagnostico.

È raccomandabile che venga prelevato materiale a fresco, congelato e conservato in specifiche banche dei tessuti.

STADIAZIONE

La stadiazione prende in considerazione le principali caratteristiche del paziente e del tumore. Serve a definire il gruppo di rischio di un singolo paziente e quindi il trattamento più appropriato.

La caratteristica che condiziona maggiormente la prognosi dei pazienti è la presenza di metastasi al momento della diagnosi.

Altre caratteristiche sfavorevoli sono il coinvolgimento linfonodale e il sottotipo alveolare.

Vi sono anche caratteristiche che hanno un significato prognostico favorevole, quali l’età del paziente, inferiori a 10 anni, le dimensioni all’esordio, al di sotto dei 5 cm, e la sede del tumore (testa-collo, genitourinario, orbita).

STRATEGIA TERAPEUTICA

Il trattamento del RMS necessita di una combinazione di chemioterapia sistemica con un controllo locale di malattia che può essere effettuato con chirurgia e/o radioterapia.

• Chemioterapia

Il RMS è un tumore altamente chemiosensibile. Pertanto, la chemioterapia viene utilizzata per facilitare la chirurgia e per combattere le metastasi a distanza. Spesso vi sono cellule tumorali che circolano nell’organismo (micrometastasi) che non sono evidenziabili con gli esami radiologici. La chemioterapia agisce anche contro queste cellule.

Dopo la chemioterapia primaria, il paziente viene sottoposto a ristadiazione della malattia, ovvero verranno ripetuti esami come TC o RMN per capire se e quanto la malattia ha risposto al trattamento.

Il significato prognostico della risposta alla chemioterapia neoadiuvante non è stato ancora del tutto stabilito, sebbene una completa scomparsa della componente tumorale sembrerebbe correlare con una migliore sopravvivenza nel lungo termine, così come la riduzione dell’indice di attività metabolica in PET-TC.

Quali chemioterapici vengono utilizzati?

Lo schema chemioterapico standard utilizzato in Europa è il regime IVA (ifosfamide, vincristina, actinomicina D). Nel caso di caratteristiche biologiche di particolare aggressività, in sedi ad alto rischio, il trattamento può essere intensificato con l’aggiunta dell’adriamicina, e più recentemente, dell’irinotecan in prima linea. Il Vostro medico di riferimento vi spiegherà gli effetti collaterali di ciascun farmaco e il perché viene scelto uno schema piuttosto che un altro.

N.B. nei pazienti con RMS, o più in generale, un tumore dei tessuti molli, non è previsto un trattamento con chemioterapia ad alte dosi, poiché studi precedenti non hanno documentato un beneficio in termini di prognosi.

• Chirurgia

La chirurgia rappresenta, ovunque possibile, la prima scelta nel trattamento locale, con l’intento di rimuovere la neoplasia con margini ampi e senza intento demolitivo/destruente.

I margini chirurgici vengono definiti secondo la classificazione di Enneking in radicali, ampi, marginali, intralesionali e contaminati. Rappresentano un’informazione fondamentale per la definizione del proseguimento della terapia. Difatti, vi è una stretta correlazione fra qualità dei margini chirurgici e rischio di recidiva locale.

Le tecniche ricostruttive dovranno tenere in considerazione la possibile necessità di un trattamento radioterapico postoperatorio. In pazienti trattati localmente con la sola radioterapia, in casi selezionati, previa valutazione multidisciplinare, la chirurgia potrà essere considerata a completamento del trattamento chemio e radioterapico, se presente residuo di malattia apprezzabile.

• Radioterapia

La radioterapia è indicata:

• Ove la chirurgia non venga giudicata fattibile oppure oncologicamente inadeguata
• Nella fase post-operatoria, in caso di margini chirurgici con presenza di malattia vitale
• In pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (per esempio istologia alveolare)

Il trattamento radioterapico può essere somministrato giornalmente (monosomministrazione) oppure in due sedute al giorno (bifrazionata).

Recentemente sono diventate disponibili tecniche di radioterapia ad intensità modulata che consentono per alcune sedi di malattia una maggiore selettività di trattamento con risparmio dei tessuti circostanti.  Inoltre, l’utilizzo di trattamenti radioterapici con particelle alternative quali protoni o adroni si è diffuso ampiamente negli ultimi anni e può rappresentare un’alternativa alla radioterapia convenzionale in casi selezionati, per ridurre la quota di radiazioni che raggiungono i tessuti sani peri-tumorali. Infine, per sedi particolari (ad esempio vescica) il ricorso alla brachiterapia può dare un vantaggio in termini di ridotta tossicità nei tessuti vicini.