ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Sindrome di Pearson

Circa 10 anni dopo la prima descrizione della malattia, avvenuta nel 1979, la Sindrome di Pearson (PS) è stata riconosciuta come appartenente al gruppo delle malattie mitocondriali. La prevalenza delle malattie mitocondriali è di circa 1/4.300 neonati: in Italia la prevalenza della PS è stata stimata nell’ordine di 1 su 1.000.000 nati.

PATOGENESI

Circa il 75% delle mitocondriopatie è legato a mutazioni del DNA nucleare (nDNA), con il restante 25% dovuto a mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA). Le Delezioni Singole di Larga-Scala del mtDNA (SLSMDs) causano il 10% di tutte le malattie legate a mutazioni del mtDNA. La PS è causata da vari tipi di SLSMDs: la più frequente, definita anche “common deletion”, è di lunghezza pari a 4977 bp. Nelle mitocondriopatie legate a mutazioni del mtDNA, alcune copie del DNA mutato (Δ-mtDNA) possono coesistere nella stessa cellula con copie di DNA non mutato o wild type (wtDNA): questo fenomeno è denominato eteroplasmia. La gran parte dei casi di PS è dovuta a mutazioni de novo verificatesi nell’ovocita o in una fase precoce dell’embriogenesi, ma, di rado, può accadere che la malattia sia legata a mutazioni ereditate da una madre che presenta eteroplasmia nell’ovocita.

COUNSELLING GENETICO

La PS è una condizione quasi sempre sporadica e il counseling è reso estremamente complicato anche dalla imprevedibilità del livello di eteroplasmia durante la embriogenesi: di fatto quindi la diagnosi prenatale non è, almeno per il momento, praticabile.

CLINICA

Periodo neonatale ed aspetti ematologici
La gravidanza e la nascita possono occasionalmente essere complicati da citopenia severa o acidosi metabolica. Un peso neonatale < 2.500 grammi è riportato nella metà circa dei pazienti. Le malformazioni sono poco frequenti e l’esame neurologico del neonato è per lo più normale.
Un ritardo di crescita post-natale, in genere con nomali valori di circonferenza cranica, si riscontra nel 70% circa dei casi. L’anemia, molto frequentemente severa e macrocitica, è pressoché sempre riscontrata al primo emocromo, spesso peraltro in un contesto di pancitopenia: la maggior parte dei pazienti è trasfusione-dipendente già nei primi mesi di vita. Un successivo incremento spontaneo dei valori di emoglobina, con raggiungimento dell’indipendenza trasfusionale, è stato molto spesso segnalato entro i successivi 2-3 anni di vita. Al primo emocromo piastrinopenia e neutropenia si riscontrano rispettivamente in circa il 50% e il 90% dei pazienti. Infezioni gravi sono riportate in circa l’80% dei casi.
All’aspirato midollare una riduzione della cellularità con vacuolizzazione dei precursori mieloidi ed eritroidi si apprezza nell’ 80% circa dei casi. Nell’85% dei pazienti la colorazione di Pearls mostra la presenza di sideroblasti ad anello. Alle colture midollari una riduzione dei progenitori è praticamente sempre presente.

Interessamento di altri organi/apparati
Pancreas e sistema endocrino
L’interessamento del pancreas è frequentemente ma non obbligatoriamente segnalato: le conseguenze sono steatorrea, malassorbimento, diarrea cronica ed episodi acuti di disidratazione.
Il diabete mellito si riscontra nel 20% circa dei pazienti; sono possibili, più di rado, anche altre malattie endocrine come insufficienza surrenalica o ipoparatiroidismo.
Sistema nervoso
Come detto, l’esame neurologico alla nascita è in genere normale, ma anomalie del sistema nervoso compariranno prima o poi in più della metà dei pazienti. I sintomi più frequenti sono ipotonia, ritardo cognitivo, atassia e convulsioni. In alcuni casi è possibile uno shift fenotipico verso la Sindrome di Leigh (LS) con comparsa di regressione neuromotoria, ipotonia, atassia, nistagmo, atrofia ottica, disfagia e disfunzione respiratoria di origine centrale, ovvero verso la Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) con comparsa, a meno di 20 anni di vita, di oftalmoplegia e retinopatia cui, successivamente, si accompagneranno atassia, demenza, ipoacusia, debolezza muscolare, ptosi palpebrale e difetti della conduzione cardiaca.
Apparato visivo e uditivo
Una grande varietà di problemi visivi (ptosi, oftalmoplegia, anomalie corneali, cataratta, retinopatia) affliggono circa il 50% dei pazienti. Sono stati segnalati anche casi di cecità corticale o ipoacusia neurosensoriale.
Altri organi
Una malattia renale, soprattutto una tubulopatia, si riscontra in un po’ meno della metà dei casi.
L’epatomegalia è riportata in circa il 70% dei pazienti, ma l’insufficienza epatica è certamente molto più rara.
La splenomegalia è segnalata in circa 1/3 dei casi.
Un problema cardiaco, soprattutto cardiomiopatia e disturbi del ritmo, si riscontra in un po’ meno della metà dei pazienti.

DIAGNOSI E DATI DI LABORATORIO

Il marker diagnostico è la dimostrazione della presenza del Δ-mtDNA, tramite tecniche di PCR, nei leucociti o in altri tessuti come cute, capelli, fibroblasti, epatociti e cellule di sfaldamento urinario. La biopsia muscolare mostra i tipici aspetti della malattia mitocondriale (fibre rosse raggiate e citocromo-ossidasi negative con aumento del contenuto di grassi e glicogeno) ma, da quando sono disponibili tecniche molto meno invasive, è poco utilizzata a scopo diagnostico.
Un incremento di 1.3-5 volte del lattato nel siero è quasi sempre riscontrato. Visto però che, a volte, i livelli di lattato sono solo lievemente incrementati, un ulteriore strumento diagnostico può essere il rapporto lattato/piruvato, in genere > 20. Anche i livelli plasmatici di acido 3-idrossi-butirrico sono spesso elevati.
A livello urinario possono riscontrarsi incrementi dell’escrezione di acido lattico e fumarico (90% circa dei pazienti) e di acido malico (50% circa).
All’amminoacidogramma plasmatico un incremento dei valori di alanina è quasi la regola ma è possibile anche riscontrare ridotti livelli di citrullina ed arginina. Sono spesso riscontrati anche bassi livelli sierici di carnitina e del rapporto carnitina/acil-carnitina.
L’emoglobina fetale e la eritropoietina plasmatica (EPO) sono pressoché sempre aumentate.
L’analisi del liquor, a parte il lattato, i cui livelli sono spesso aumentati, è nella maggior parte dei casi normale.
L’elettroencefalogramma segnala talvolta una attività lenta e irregolare, ma è tipicamente alterato soprattutto nei pazienti che stanno progredendo verso la KSS. La velocità di conduzione nervosa e la elettromiografia nella maggior parte dei casi risultano normali mentre i potenziali evocati uditivi, alterati in circa 1/3 dei pazienti, sembrano essere compromessi più frequentemente dei visivi.
La Adenosina Deaminasi (ADA), tipicamente elevata nei pazienti con Anemia di Blackfan Diamond, è stata trovata aumentata anche nel 50% circa dei pazienti con PS.

TERAPIA

La terapia è essenzialmente di supporto, basata su somministrazione di estratti pancreatici e vitamine liposolubili (A, D, E e K), trasfusioni, cura delle eventuali malattie organo-specifiche associate, degli incidenti metabolici e delle infezioni. Nel caso di cronica acidosi metabolica la supplementazione con bicarbonato ed eventualmente con acido dicloroacetico è consigliabile.
Nei pazienti con PS inoltre, qualsiasi malattia acuta, causando un incremento delle richieste metaboliche, può accentuare la acidosi metabolica e portare ad un serio peggioramento delle condizioni generali: anche per questa ragione la vaccinazione annuale contro l’influenza deve essere sempre suggerita. Verosimilmente poi è meglio trattare la febbre con l’ibuprofene anzichè con il paracetamolo (potenzialmente più stressante per il fegato).
Sebbene non ci sia nulla di evidence-based, alcuni medici ricorrono alla somministrazione di riboflavina, e altri agenti antiossidanti o supposti tali come la tiamina, la L-carnitina o il Coenzima Q.
Il fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF) in alcuni casi si è dimostrato efficace nella cura della neutropenia, mentre l’EPO non sembra essere utile nella terapia della anemia.
Bisogna infine sottolineare come la PS è una malattia sistemica dove l’eventuale trapianto di midollo, a volte praticato, potrà correggere solo i problemi ematologici.

PROGNOSI

La PS è una malattia grave, spesso letale nei primi anni di vita: le più frequenti cause di morte sono episodi di acidosi metabolica intrattabile, sepsi e, meno frequentemente, insufficienza epatica o renale. E’ verosimile che il miglioramento della sopravvivenza notato in anni più recenti sia legato essenzialmente al miglioramento generale delle terapie di supporto. Eccezionalmente sono stati segnalati pazienti sopravvissuti fino all’età del giovane adulto.

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2018-09-10T09:21:41+02:00