AIEOP

La Sindrome di Shwachmann-Diamond (SDS) è una malattia a trasmissione  autosomica recessiva caratterizzata da insufficienza pancreatica, citopenia e alterazioni scheletriche.

L’incidenza è stimata approssimativamente intorno a 1/75.000 e vi è una lieve prevalenza nel sesso maschile (M:F = 1,7:1). Dal punto di vista ematologico, i pazienti con SDS presentano citopenia di gravità variabile, in particolare neutropenia associata o meno a piastrinopenia.  La SDS è la terza causa più comune di insufficienza midollare dopo l’Anemia di Fanconi e l’Anemia di Blackfan-Diamond, nonché la causa più comune causa di insufficienza pancreatica durante l’infanzia dopo la Fibrosi Cistica. I pazienti SDS hanno un aumentato rischio di sviluppare una sindrome mielodisplastica o una leucemia acuta mieloide: tale rischio è pari al 19% a 20 anni e al 36% a 30 anni. Altri organi  quali il fegato, i reni, i denti ed il sistema immunitario possono essere coinvolti nella SDS e presentare disfunzioni o anomalie.

PATOGENESI

In circa il 90% dei pazienti, l’SDS è causata da mutazioni del gene Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome (SBDS) localizzato sul cromosoma 7q11. Questo gene codifica per una proteina di 250 amminoacidi coinvolta nel processo di maturazione della subunità 60S del ribosoma, nella motilità cellulare, nella chemiotassi dei neutrofili e nella regolazione dell’apoptosi cellulare. Le mutazioni più frequenti sono 183-184TA>CT e 258+2T>C; tali mutazioni determinano la “conversione” del gene, ovvero l’inserimento nel gene attivo di tratti di DNA da uno “pseudogene” (SBDSP) localizzato vicino al gene vero. Questo inserimento anomalo porta alla produzione di una proteina alterata incapace di funzionare. Mutazioni di altri geni coinvolti nella maturazione ribosomiale e nella traslazione della sintesi proteica come il DNAJC21, l’EFL1 e RSPV54 sono stati raramente associati a SDS nei pazienti negativi per mutazione del gene SBDS.

I pazienti SDS possono presentare anomalie citogenetiche che coinvolgono principalmente il cromosoma 7: il 44% presenta l’isocromosoma 7q, i(7)(q10), un’anomalia quasi esclusiva della SDS e il 16% presenta la delezione interstiziale del cromosoma 20; entrambe le mutazioni sembrano associate a un rischio minore di evoluzione in mielodisplasia o leucemia  Altre anomalie del cromosoma 7 sono descritte nel 33% dei pazienti e includono monosomia, delezione o traslocazioni che coinvolgono parte del braccio lungo.

QUADRO CLINICO

Una delle caratteristiche principali della SDS è rappresentata dall’insufficienza pancreatica esocrina di severità variabile. I pazienti presentano durante la prima infanzia sintomi di malassorbimento con steatorrea, ritardo di crescita e bassi livelli di vitamine liposolubili (A, D, E, K). La diagnosi di laboratorio di insufficienza pancreatica si basa sulla determinazione dei livelli ematici di tripsinogeno ed isoamilasi nonché sulla determinazione del livello di elastasi fecale. Alla valutazione radiologica il pancreas risulta piccolo, strutturalmente alterato e composto principalmente da adipe per sostituzione massiva del tessuto acinare (i dotti e le isole appaiono relativamente normali). Per ragioni non ancora chiare, la funzione pancreatica migliora spontaneamente nel tempo in circa il 50% dei pazienti.  Nel 15% dei pazienti è presente epatomegalia, associata nel 50-75% ad aumento degli enzimi epatici.

I pazienti affetti da SDS sono particolarmente suscettibili a infezioni ricorrenti prevalentemente di tipo batteriche (otite media, sinusite, afte orali, broncopolmonite, osteomielite, sepsi, infezioni cutanee). Tale suscettibilità è dovuta principalmente alla neutropenia e ad anomalie della chemiotassi dei neutrofili.

Numerose anomalie scheletriche sono riportate nei pazienti affetti da SDS. Circa la metà dei pazienti presenta disostosi metafisaria, che interessa soprattutto la testa del femore ed è generalmente asintomatica; altre sedi colpite sono le ginocchia, la testa dell’omero, i polsi, le anche e le vertebre. Il 30-50% dei pazienti presenta anomalie della gabbia toracica, quali costole corte, ispessimento costocondrale e gabbia toracica ristretta: quest’ultima in alcuni casi può portare a distrofia toracica e insufficienza respiratoria nel periodo neonatale. Altre anomalie descritte sono epifisiolisi della testa del femore, anomale delle dita (clinodattilia, sindattilia e dita soprannumerarie) e deformità della colonna vertebrale (cifosi, scoliosi e collasso vertebrale). Sono riportate anche osteopenia ed osteoporosi di grado variabile: tali sintomi sembrano essere indipendenti dai livelli di vitamina D .

Nel periodo neonatale i pazienti SDS possono presentare cardiopatia dovuta a necrosi o fibrosi miocardica. Altre alterazioni descritte nei pazienti SDS sono  deficit dell’ormone della crescita, ipogonadismo ipogonadotropo e ipotiroidismo. L’arresto della crescita è comune nei pazienti affetti da SDS e la sua patogenesi è multifattoriale, includendo l’insufficienza pancreatica, le infezioni ricorrenti e le disostosi metafisarie. Nonostante la terapia sostitutiva con enzimi pancreatici, molti pazienti restano al di sotto del terzo percentile per peso ed altezza.

Disturbi comportamentali e di apprendimento con deficit cognitivi di entità variabile sono descritti nella maggioranza dei pazienti SDS. Mediamente il livello intellettivo risulta essere ai livelli inferiori della media, mentre circa il 25% mostra competenze intellettive nella norma e ancora un 25% presenta problemi più rilevanti che limitano in maniera significativa lo sviluppo dell’autonomia durante la crescita e nell’età adulta.

Anche le patologie del cavo orale sono relativamente frequenti nei pazienti con SDS: si possono osservare ulcerazioni/aftosi ricorrenti, gengiviti e sanguinamenti gengivali; a carico dell’apparato dentario si possono riscontrare difetti a carico dello smalto, anomalie numerarie o ipoplasie dentarie, ritardo di dentizione, carie (sia dei denti decidui che permanenti) e periodontiti.

Sono segnalati infine alcuni casi di anomalie renali (nefrocalcinosi e tubulopatie), e alterazioni cutanee (eczema, ittiosi, distrofia ungueale e dei capelli).

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La diagnosi differenziale va fatta nei confronti delle altre cause di disfunzione pancreatica, come la fibrosi cistica, la sindrome di Pearson, la sindrome di Johanson-Blizzard e la malnutrizione severa con disfunzione del pancreas esocrino; altre sindromi con insufficienza midollare come l’anemia di Blackfan-Diamond, l’anemia di Fancomi e la discheratosi congenita possono pure, talvolta, entrare in diagnosi differenziale.

STRATEGIA TERAPEUTICA

Il paziente SDS richiede una presa in carico multidisciplinare. Un trattamento fondamentale è la correzione del malassorbimento, soprattutto nei primi anni di vita, utilizzando terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e supplementazione di vitamine liposolubili. Nel paziente più grande possono essere necessari interventi ortopedici correttivi.

Da un punto di vista ematologico, in caso di neutropenia grave con infezioni ricorrenti, può essere necessario il ricorso al G-CSF. In caso di sviluppo di trasfusione-dipendenza ovvero di evoluzione mielodisplastica/leucemica è, infine, indicato il trapianto di cellule staminali emopoietiche.