ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Sindromi Mielodisplastiche

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) comprendono un gruppo eterogeneo di disordini clonali ematologici, caratterizzati da un’anomala proliferazione, differenziazione e maturazione delle tre linee cellulare emopoietiche e da una aumentata apoptosi midollare.

La rivisitazione pubblicata nel 2016 della WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues riconosce 6 forme di sindromi mielodisplastiche (MDS with multilineage dysplasia, MDS with single lineage dysplasia, MDS with ring sideroblasts, MDS with excess blasts, MDS with isolated del(5q), MDS, unclassifiable) e alcune forme di sindromi mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN), me le entità pediatriche più frequentemente rappresentate sono le seguenti:

  • La citopenia refrattaria del bambino (RCC), con percentuale di blasti midollari <5% e su sangue periferico <2%.
  • La mielodisplasia con eccesso di blasti di tipo I o EBI (ex anemia refrattaria con eccesso di blasti o AREB) con percentuale di blasti midollari tra 5 e 19% o su sangue periferico tra 2 e 4%.
  • La mielodisplasia con eccesso di blasti di tipo II o EBII con percentuale di blasti midollari tra 10 e 19% o su sangue periferico tra 5 e 19%.
  • La sindrome mielodisplastica/mieloproliferativa chiamata leucemia mielomonocitica giovanile o JMML

EPIDEMIOLOGIA

Le sindromi mielodisplastiche interessano prevalentemente la popolazione adulta mentre in età pediatrica sono relativamente rare.
Rappresentano circa il 5% delle patologie ematologiche neoplastiche dell’età infantile con una incidenza di 1-3 casi su 1.000.000.
L’entità più frequente è la citopenia refrattaria del bambino (RCC) che rende ragione di circa la metà dei casi.
L’incidenza per il sesso maschile e femminile è la medesima e l’età media alla diagnosi è tra i 7 e 8 anni per le MDS mentre la JMML riguarda sostanzialmente bambini molto piccoli, spesso di età inferiore ai 4 anni.

EZIOLOGIA

Per quanto l’esatta eziologia delle sindromi mielodisplastiche non sia completamente conosciuta, sono stati individuati numerosi fattori predisponenti.
Sulla base di questi ultimi sono state suddivise in primarie e secondarie, pur ritendendo alcuni autori che le primarie siano in realtà dovute a fattori non ancora conosciuti.
Le principali condizioni che predispongono all’insorgenza della sindromi mielodisplastiche sono l’esposizione ad agenti citotossici tra cui agenti alchilanti o inibitori delle topoisomerasi oltre alla presenza di anomalie cito-genetiche quali la monosomia del 7 (7-), la delezione del braccio lungo del cromosoma 5 (5q-), la trisomia del cromosoma 8 e 21.
Vi sono poi altri quadri patologici cui frequentemente si associano le sindromi mielodisplastiche, nello specifico le sindromi da insufficenza midollare congenithe o IBMFSs (anemia di Fanconi, anemia di Diamond-Blackfan, sindrome di Shwachman-Diamond, disordini della biologia dei telomeri come la discheratosi congenita, trombocitopenia congenita amegacariocitica, neutropenia congenita severa) e altre condizioni caratterizzate da mutazione germinali dei geni RUNX1, ANKRD26, ETV6, GATA2, SAMD9/SAMD9L SETBP1, ASXL1 e RAS.

QUADRO CLINICO

Pur essendo assolutamente eterogeneo, il quadro clinico delle sindromi mielodisplastiche comprende tipicamente una alterazione di una o più linee emopoietiche.
Questo, da un punto di vista laboratoristico può portare ad anemia, neutropenia e trombocitopenia di gravità variabile.
All’esame emocromocitometrico risulta di frequente riscontro anche un aumento del volume corpuscolare medio (MCV) mentre in particolare per la JMML è di frequente riscontro un aumento dell’emoglobina F.
Il quadro clinico risultante da queste alterazioni è rappresentato da debolezza e facile faticabilità, maggiore incidenza di infezioni e sintomi emorragici quali sanguinamento gengivale, ecchimosi ed epistassi.
Il disordine può inoltre progredire (soprattutto per quanto riguarda le MDS-EBI ed EBII) ed esitare, in una percentuale variabile dei casi, in leucemia mieloide acuta.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

Le indagini diagnostiche si basano sull’esame emocromocitometrico, in cui si evidenziano le alterazioni delle tre linee ematopoietiche, e l’analisi del midollo osseo.

È possibile eseguire aspirato midollare per le analisi citogenetiche ed immunoistochimiche ma spesso risulta di centrale importanza dal punto di vista diagnostico la biopsia ossea (anche ripetuta per conferma a distanza di due settimane) per valutare la morfologia e la cellularità.

STRATEGIA TERAPEUTICA

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (TCSE) rappresenta il trattamento curativo per molti pazienti con Sindromi Mielodisplastiche e deve essere considerato il trattamento di scelta in presenza di indicazione terapeutica e di un donatore compatibile.
Per quanto riguarda l’RCC i pazienti con alterazioni genetiche sfavorevoli, come la delezione del -7 o con la presenza di più di tre aberrazioni cromosomiche strutturali o numeriche (cariotipo detto complesso), dovrebbero essere indirizzati in tempi brevi al TCSE per l’aumentato rischio di trasformazione leucemica.
Per pazienti invece con cariotipo normale, ed in assenza di dipendenza dalle trasfusioni o neutropenia marcata, è raccomandato un atteggiamento di wait-and-watch.
Nel caso in cui non vi fosse disponibilità di donatore compatibile o non sia possibile effettuare il TCSE è possibile in casi selezionati eseguire una terapia immunosoppressiva con ciclosporina e siero anti-linfocitario di cavallo.
Per quanto riguarda invece le forme con eccesso di blasti, chiamate advanced-MDS, e la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) i regimi chemioterapici hanno portato a hanno portato a risultati deludenti, con sopravvivenze sotto il 30%.
Per questo, viene raccomandato il TCSE allogenico con regime mieloablativo che frequentemente comprende la associazione di tre agenti alchilanti allo scopo mieloablativo e immunosoppressivo come Busulfano-Ciclofosfamide-Melfalan.
Per le forme con alta percentuale di blasti, per quanto non vi siano evidenze univoche, viene consigliata l’esecuzione di una dose di chemioterapia citoriduttiva prima del TCSE.
I risultati di approcci terapeutici nuovi come la terapia con agenti demetilanti come l’Azacitidina, sono attualmente in corso di elaborazione in ambito pediatrico.
Per l’RCC, secondo i dati dell’European Working Group on Childhood MDS (EWOG-MDS), vie riportata una overall survival del 94% e una EFS dell’88%.

Meno favorevole è invece la prognosi per pazienti con JMML advanced-MDS la cui sopravvivenza si attesta rispettivamente attorno al 55% e al 63%.

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2018-09-10T09:40:21+00:00