AIEOP

L’Anemia di Fanconi (AF) è una malattia genetica caratterizzata da un fenotipo cellulare con aumentata fragilità cromosomica (sia spontanea che indotta da agenti alchilanti bifunzionali) e da un fenotipo clinico con malformazioni somatiche variabili, progressiva insufficienza midollare e tendenza allo sviluppo di tumori. La sua incidenza è di 3 casi per ogni milione di nati. I geni FA ad oggi identificati sono 22 (A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W). La trasmissione della malattia avviene per via autosomica recessiva in 21 dei geni Fanconi: il gene FANCB è trasmesso dal cromosoma X. La maggior parte dei soggetti con AF (70%) e la quasi totalità dei pazienti italiani, ha mutazioni del gene FANCA. Poco meno del restante 30% è equamente ripartito fra il gene FANCC, FANCE e FANCG mentre sono pochi i pazienti descritti con mutazioni a carico di altri geni.

PATOGENESI

Riguardo alla funzione delle proteine Fanconi normali, secondo il modello corrente, la mutazione determina nei pazienti la costruzione di proteina deficitaria o anomala che impedisce l’attivazione della proteina FANCD2/I e quindi la messa in atto di una adeguata riparazione del DNA quale si attua invece nei soggetti normali quando il DNA viene danneggiato spontaneamente o dalla azione di agenti genotossici. E’ noto che le proteine Fanconi hanno anche altre funzioni quali la stabilizzazione cromosomica, l’attività antiossidante e l’attività anti-apoptotica. Non sono del tutto noti i meccanismi con cui si realizza l’insufficienza midollare anche se è stato dimostrato che molecole ad azione anti TNF alfa migliorano, in vitro, l’eritropoiesi di soggetti AF suggerendo un ruolo per TNF alfa nel causare l’aplasia midollare.

QUADRO CLINICO

Anomalie somatiche

Il 25% dei soggetti ha un fenotipo somatico normale. Il restante 75% presenta vari tipi di anomalie fisiche rappresentate, in ordine decrescente di frequenza da: anomalie della pigmentazione cutanea/chiazze caffellatte, bassa statura, anomalie degli arti superiori, delle gonadi (solo nel maschio), del capo, oculari e renali. L’11% dei soggetti presenta solo bassa statura  anomalie della pigmentazione cutanea.

Insufficienza midollare

L’andamento classico prevede un inizio nella prima decade di vita con piastrinopenia che è poi seguita da anemia e da neutropenia. La cellularità ematopoietica alla biopsia osteomidollare è ridotta. L’aspirato midollare può mostrare minori segni di displasia prevalentemente a carico della serie eritroide. Anomalie clonali delle cellule ematopoietiche sono presenti in circa il 30% dei soggetti, possono fluttuare nel tempo e non indicano necessariamente progressione verso Mielodisplasia (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) anche se richiedono un attento monitoraggio.

Aumentata incidenza di tumore

Globalmente vi è un’alta incidenza di tumori nei soggetti con AF. La neoplasia può rappresentare l’unica manifestazione di AF anche senza precedente aplasia. Le neoplasie sono costituite da: 1) Leucemie acute (8.5% dei pazienti AF) soprattutto mieloidi. 2) Tumori solidi extraepatici (5% dei soggetti AF), principalmente del collo e della testa, ginecologici e cutanei. 3) Tumori epatici (2.8% dei soggetti AF), spesso carcinomi epatocellulari.

INDAGINI DIAGNOSTICHE E DATI DI LABORATORIO

Il golden standard diagnostico è il test al diepossibutano (DEB) o alla mitomicina C (MMC) che valuta in citogenetica la presenza di alterazioni cromosomiche dopo esposizione delle cellule ad agente alchilante. Un altro presidio è lo studio dell’arresto in G2 del ciclo cellulare che dà risultati, in alcuni centri, sovrapponibili al test al DEB. Altri test ausiliari sono Western Blot (WB) per la proteina FANCD2 ubiquitinata, che, se non presente, indica che una delle proteine Fanconi del sentiero che porta alla ubiquitinazione/attivazione di D2 è deficitaria.

TERAPIA E PROGNOSI

L’età mediana di sopravvivenza è 30 anni nei pazienti riportati in letteratura negli ultimi 10 anni. Oltre il 20% delle donne di età > 16 anni ha avuto gravidanze, che hanno dato alla luce figli vivi nel 70% dei casi.
Non esiste una terapia eziologica per l’AF. Sono però disponibili presidi contro gli elementi di maggior morbilità/mortalità della malattia, prima fra tutte l’insufficienza midollare che ha nel Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche (TCSE) da donatore familiare HLA identico un eccellente strumento terapeutico con sopravvivenze dell’80-100% a 2-3 anni. Purtroppo questa opzione è disponibile solo per quella minoranza di soggetti AF che ha un fratello sano e HLA identico. Per la maggior parte dei pazienti AF è disponibile il TCSE da donatore volontario non familiare compatibile che, pur in miglioramento, tuttavia offre ancora sopravvivenze inferiori al trapianto da donatore familiare HLA identico. Riguardo il trapianto aploidentico, ad oggi possiamo affermare che si tratta di strategia estremamente promettente, ma da considerarsi ancora sperimentale.
Altre opzioni terapeutiche, di efficacia complessivamente non elevata, sono costituite dagli ormoni androgeni e dai fattori di crescita (EPO e G-CSF).
La terapia genica con utilizzo di vettori lentivirali in assenza di regimi di condizionamento è stata di recente sviluppata e sembra fornire, sulla base di dati preliminari, risultati promettenti.