AIEOP

Le immunodeficienze primitive (IDP) rappresentano un gruppo ampio di malattie rare, per lo più monogeniche, caratterizzate da difetti di sviluppo e/o funzione del sistema immunitario.
Negli ultimi anni, grazie al notevole miglioramento delle tecnologie diagnostiche e ai progressi delle conoscenze, sono state identificate e caratterizzate più di 300 forme diverse.
L’elaborazione di protocolli di studio multicentrici retro-prospettici, in ambito diagnostico-terapeutico, ha permesso di ampliare le conoscenze sulla storia naturale delle malattie e di scegliere le migliori opzioni terapeutiche. Ciò ha determinato un incremento significativo della sopravvivenza e un chiaro miglioramento della qualità della vita.

EPIDEMIOLOGIA

L’incidenza di tali forme è variabile, oscillando da 1:500 per le forme più frequenti a 1:500 000 per quelle più rare. Nel loro insieme l’incidenza delle IDP può essere calcolata intorno a 1:2000.
Si ritiene tuttavia che siano patologie ampiamente sottostimate a causa della eterogenea modalità di presentazione clinica.

EZIOLOGIA E CLASSIFICAZIONE

La crescente disponibilità di tecnologie innovative di studio molecolare permette la rapida identificazione della causa genetica e dei pathways della risposta immune coinvolti nella patogenesi nella maggior parte dei casi.
Tali informazioni molecolari vanno tuttavia sempre verificate con opportune indagini funzionali che ne confermino la rilevanza biologica e clinica.
Le classificazioni delle IDP vengono curate e revisionate periodicamente da esperti internazionali. Attualmente, tenuto conto delle caratteristiche immunofenotipiche (linfociti T, B, NK polimorfonucleati, etc), della patogenesi e delle alterazioni nei singoli geni che le determinano, le IDP vengono classificate in:
– Immunodeficienze combinate con alterazioni sia dei linfociti B (immunità umorale) che T (immunità cellulare);
– Immunodeficienze combinate con sintomi associati o nel contesto di sindromi ben caratterizzate;
– Difetti prevalentemente anticorpali;
– Malattie da immuno-disregolazione;
– Difetti dei fagociti;
– Difetti dell’immunità innata e intrinseca;
– Malattie auto-infiammatorie con immunodeficit;
– Difetti del complemento;
– Fenocopie di IDP.

QUADRO CLINICO

Il più comune segno di presentazione della maggior parte delle immunodeficienze primitive è rappresentato dalle infezioni. Le infezioni nei pazienti con IDP si caratterizzano per una maggiore frequenza, durata e gravità e per la frequente necessità di ricorso a terapie antibiotiche endovenose e protratte.
Le infezioni possono essere sostenute sia da germi opportunisti che dai comuni patogeni. I pazienti possono inoltre presentare disordini autoimmuni, aumentata suscettibilità a tumori e predisposizione a forme complesse di allergie. Altri sintomi di comune riscontro nelle forme ad esordio precoce sono la diarrea cronica e il malassorbimento.
Talora sono presenti segni e sintomi suggestivi di quadri sindromici più complessi (problemi ematologici, neurologici, cardiologici ecc) o quadri clinici peculiari quali anomalie della pelle e degli annessi cutanei, livelli eccessivamente alti di IgE, granulomi in varie sedi ed organi.
Spesso vi è familiarità per problemi analoghi, aborti ricorrenti, mortalità precoce.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

Indagini di I livello sono rappresentate dalla valutazione dell’emocromo, delle Immunoglobuline sieriche, e dei titoli anticorpali specifici che già consentono di identificare molte forme di IDP caratterizzate da citopenia (neutropenia, linfopenia, piastrinopenia) e/o deficit di uno o più isotipi delle Immunoglobuline sieriche.
La normalità di tali esami non consente tuttavia di escludere molte altre forme di IDP. Pertanto, laddove sussista il sospetto clinico, è fondamentale inviare il paziente verso un Centro di III livello specializzato nella diagnosi e cura di tali disordini.
In tali strutture sarà possibile sia avviare l’iter diagnostico più completo mediante analisi immunofenotipica estesa, test funzionali e genetici, in grado sia di confermare la diagnosi sia di instaurare, ove possibile, una terapia mirata sulla base del tipo di difetto identificato.
In alcune regioni è già disponibile o in fase di implementazione (Toscana e Campania) un progetto mirato all’estensione dello screening neonatale delle forme più severe di IDP, quali le SCID da difetto di adenosina deaminasi (ADA-SCID).

STRATEGIA TERAPEUTICA

La complessità delle diverse malattie e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche rende necessarie strategie terapeutiche personalizzate a seconda del tipo di immunodeficienze primitive.
A seconda del tipo di difetto sarà possibile instaurare una terapia sostitutiva con Immunoglobuline endovena o sottocute, antibiotico-profilassi e terapie di supporto specifiche. Per alcune forme di SCID è attualmente disponibile la terapia enzimatica sostitutiva.
Nella maggior parte delle forme gravi la terapia di elezione è rappresentata dal trapianto di cellule staminali.
L’implementazione delle tecnologie diagnostiche e la ricerca traslazionale in tale ambito ha permesso di definire l’alterazione genetica responsabile dello specifico quadro di IDP in una percentuale sempre maggiore di casi.
Ciò ha permesso di estendere le indicazioni al trapianto a molte forme di immunodeficienze primitive.
In casi selezionati quali ad esempio nei pazienti affetti da difetto di ADA-SCID o nella sindrome di Wiskott-Aldrich, è possibile un approccio terapeutico di terapia genica.
Sono inoltre oggetto di studio terapie innovative con farmaci biologici e immunomodulatori in forme selezionate.