ASSOCIAZIONE ITALIANA EMATOLOGIA ONCOLOGIA PEDIATRICA

Scheda malattia

Leucemia Linfoblastica Acuta

La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è il tumore più frequente in età pediatrica. Nella maggior parte dei casi la LLA si presenta con la forma definita di linea B e in una minoranza di linea T.
La prognosi è progressivamente migliorata con l’intensificazione della chemioterapia, raggiungendo una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni dalla diagnosi di circa l’80% e una sopravvivenza di circa il 90%.
L’incidenza della LLA in età pediatrica, che rappresenta i 3/4 di tutte le leucemie, è di circa 30 casi/anno/ milione di soggetti di età 0-17 anni.
Il numero stimato di nuovi casi/anno è di circa 400 in Italia.
Il picco di incidenza è compreso tra i 2 e i 5 anni. L’incidenza è lievemente più alta nel sesso maschile che in quello femminile, e questa differenza è più marcata durante l’adolescenza e per le LLA a cellule T.

EZIOLOGIA

I fattori eziopatogenetici nella Leucemia Linfoblastica Acuta sono tuttora largamente sconosciuti.
Solo una frazione minoritaria può essere associata a fattori genetici, ad agenti fisici e chimici o a infezioni virali.
Tra i fattori genetici la più comune anormalità costituzionale associata a LLA è la trisomia 21 (sindrome di Down). Anche le radiazioni ionizzanti e alcuni agenti chimici potrebbero giocare un ruolo nello sviluppo della leucemia.
Più recentemente è stato anche suggerito che l’esposizione a campi elettromagnetici (CEM) potrebbe essere correlata a sviluppo di LLA in età pediatrica; in letteratura esistono studi contrastanti e la possibile rilevanza eziologica non trova riscontro nella plausibilità biologica.
Altri fattori studiati come possibili agenti causali della Leucemia Linfoblastica Acuta includono l’abitudine dei genitori al fumo di sigaretta, l’esposizione paterna a erbicidi e pesticidi, l’assunzione materna di alcol, contraccettivi e dietilstilbestrolo, l’esposizione familiare al radon e contaminazione chimica dell’acqua nel sottosuolo.
Il possibile ruolo delle infezioni virali nella patogenesi delle leucemie umane è stato estesamente studiato. Alcuni autori hanno evidenziato un aumentato rischio di LLA in bambini nati da madri recentemente infettate da virus dell’influenza, della varicella o da altri virus, ma nessun legame tra l’esposizione virale prenatale e il rischio leucemico è stato confermato eccetto per l’associazione tra il virus di Epstein-Barr (EBV) e casi di leucemia-linfoma di Burkitt endemici (LLA B-matura, sottotipo morfologico L3, secondo la classificazione FAB).

ISTOLOGIA

Una classificazione molto importante è quella definita immunologica, basata cioè sulla presenza di specifici marcatori immunologici sulla superficie delle cellule leucemiche in base a questa classificazione le cellule possono appartenere alla linea B o T.
Circa l’85% di tutti i bambini con LLA presenta la forma chiamata a precursori B, circa il 15% quella chiamata a precursori T. In rari casi la LLA è di tipo B ma con caratteristiche di particolare maturità immunologica (LLA B matura): queste forme sono trattate con protocolli diversi.
Le analisi cromosomiche e genetiche consentono la classificazione in ulteriori sottogruppi.

STRATIFICAZIONE
La caratterizzazione immunofenotipica, citogenetica e molecolare e la precoce risposta al trattamento, permettono di stratificare i pazienti in differenti gruppi di rischio che vengono trattati con strategie terapeutiche adattate.
La risposta precoce al trattamento è l’indicatore più importante per la prognosi della Leucemia Linfoblastica Acuta. Questa riposta può essere misurata inizialmente come scomparsa delle cellule leucemiche dal sangue o dal midollo nelle prime settimane di terapia.
Particolare importanza ha la determinazione della malattia residua minima (MRM) che permette di stabilire se siano ancora presenti cellule leucemiche in quantità estremamente ridotte (es: 1 cellula leucemica su 10 000 cellule normali).

QUADRO CLINICO

La sintomatologia della Leucemia Linfoblastica Acuta non è specifica e la durata dei sintomi può variare da alcuni giorni a mesi.
A causa dell’infiltrazione del periostio, delle ossa, delle articolazioni o dell’espansione dello spazio midollare da parte delle cellule leucemiche, oltre 1/3 dei pazienti può presentare dolori ossei e/o artralgie.
Segni e sintomi meno comuni includono cefalea, vomito e difficoltà respiratoria. In circa 1/3 dei casi si riscontra aumento delle dimensioni della milza e del fegato, solitamente asintomatiche o ingrossamento dei linfonodi, solitamente non dolente.
La febbre è presente approssimativamente nel 50-60% dei pazienti.  Circa il 40% dei casi presenta pallore dovuto all’anemia (Hb < 7gr/100 ml).
La piastrinopenia (piastrine < 20,000/mmc) si riscontra in circa il 30% dei casi ed è associata a comparsa di lividi o ematomi dopo traumi di scarsa entità.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

La LLA può essere diagnosticata in molti casi col semplice esame del sangue. L’esame principale per la diagnosi della malattia è generalmente l’aspirato midollare.
Il midollo è generalmente infiltrato da una popolazione omogenea di cellule che nella maggior parte dei casi (85%) è costituita da piccoli linfoblasti rotondeggianti. Talvolta può essere difficoltoso eseguire un aspirato midollare al momento della diagnosi, a causa dell’elevata densità di cellule della malattia nel midollo. In queste situazioni possono essere necessari aspirati midollari multipli o la biopsia osteo-midollare.
La puntura lombare (prelievo del fluido che si trova all’interno del canale spinale e che viene chiamato tecnicamente liquor) viene eseguita per valutare se la malattia ha colpito anche il sistema nervoso centrale.
Per determinare quali organi sono stati colpiti dalla malattia ed in quale misura vengono spesso eseguite radiografie, ecografie e TAC (o risonanza magnetica).
Nel percorso di diagnosi è molto importante eseguire l’analisi dei cromosomi per poter poi pianificare il trattamento. L’analisi può essere fatta sia su sangue periferico che/o su campioni di midollo osseo.
Le eventuali anomalie genetiche identificate sono ovviamente presenti solamente nelle cellule leucemiche ma non nelle cellule normali dell’organismo: la loro può essere di notevole valore sia nella scelta del tipo di trattamento sia nella valutazione della risposta al trattamento.
Un esempio di questo tipo di anomalie è rappresentato dal cromosoma Philadelphia ritrovato in alcune rare forme di Leucemia Linfoblastica Acuta a prognosi meno favorevole.
Altri esempi sono la t(4;11) riscontrata spesso nei bambini con LLA ed età < 1 anno alla diagnosi, a prognosi meno favorevole, e la t(12;21) a prognosi più favorevole.
Da alcuni anni la diagnosi viene completata con indagini genetiche che permettono di identificare alterazioni di singoli geni.
Queste alterazioni possono essere associate a diversa prognosi e talora possono anche identificare marcatori che sono bersagli terapeutici utilizzabili per la terapia.

STRATEGIA TERAPEUTICA

Il trattamento della Leucemia Linfoblastica Acuta in età pediatrica è basato sulla somministrazione di numerosi farmaci anti-tumorali.
Questa strategia viene impiegata per ridurre il rischio di sviluppare una farmaco-resistenza delle cellule leucemiche e quindi della ricaduta della malattia.
Generalmente il trattamento si articola in 4 fasi: 1) induzione della remissione mirato ad ottenere la scomparsa delle cellule leucemiche e la normalizzazione dei valori del sangue; 2) consolidamento della remissione: questa fase può utilizzare farmaci diversi da quelli della terapia di induzione e può includere terapie intensive (soprattutto nei pazienti ad alto rischio) e/o l’utilizzo di farmaci ad alte dosi; 3) re-induzione: in questa fase si utilizzano gli stessi farmaci o farmaci simili a quelli usati durante la fase di induzione  e 4) mantenimento in cui si somministra terapia di bassa intensità fino a completare generalmente un periodo di terapia complessiva di 2 anni.
Oltre alle 4 fasi di cui sopra, durante le prime tre fasi e per alcuni pazienti anche durante il mantenimento, si somministra terapia intratecale (con punture lombari) per eradicare la leucemia nel sistema nervoso centrale. Nei pazienti a maggior rischio di ricaduta della malattia nel sistema nervoso centrale può essere somministrata anche la radioterapia craniale.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) viene riservato ai casi con maggior rischio di ricaduta (circa il 5% nei protocolli AIEOP-BFM).
Al termine del trattamento i pazienti sono sottoposti a controlli periodici per verificare lo stato di malattia e per monitorare gli eventuali effetti collaterali tardivi legati ai trattamenti.
La frequenza dei controlli è solitamente mensile nel primo anno, ogni 3 mesi nel secondo anno, e poi con cadenza annuale.

TERAPIA DELLA LLA Ph+
La LLA Ph+ (Philadelphia positiva) è caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(9;22)(q34;q11) in cui si ha la formazione del gene di fusione BCR-ABL sul cromosoma 22.
Questa forma di leucemia, che presente in circa ¼ dei casi di LLA in età adulta, è relativamente rara nell’età pediatrica (3-5% dei casi). Questo sottotipo di leucemia è stato associato a prognosi molto sfavorevole; fino all’inizio degli anni 2000 questi pazienti, se possibile, venivano regolarmente trattati con trapianto di midollo osseo, con una probabilità di guarigione complessiva di circa il 30-40%.
La prognosi è nettamente migliorata con l’introduzione di farmaci specifici per questa leucemia, chiamati inibitori di tirosin-chinasi (TKI).
L’associazione di questi farmaci al trattamento chemioterapico hanno consentito di ottenere una buona probabilità di guarigione di circa il 70% limitando il trapianto di midollo osseo alla minoranza dei pazienti che presentano una scarsa risposta alla terapia iniziale, o ai pazienti che presentano una ricaduta della malattia.

TERAPIA DELLA LLA NEI BAMBINI DI ETA’ < 1 ANNO
Circa il 2-3% delle Leucemia Linfoblastica Acuta in età pediatrica viene diagnosticata in bambini di età inferiore a 1 anno (infants). Globalmente questi bambini hanno una prognosi meno favorevole rispetto ai bambini di età maggiore.
Fattori sfavorevoli per la prognosi sono: la presenza di un alterazione genetica specifica (gene MLL sul cromosoma 11), età inferiore a 6 mesi, alta conta dei globuli bianchi e scarsa risposta alla chemioterapia iniziale. Non ci sono terapie specifiche per la leucemia negli infants.

TERAPIA DELLE RICADUTE DI LLA
Globalmente ancora oggi circa il 15-20% dei bambini può presentare una recidiva di malattia. La maggior parte delle recidive (80%) si presenta durante la terapia o nei primi due anni successivi alla sospensione della chemioterapia. La prognosi è peggiore nei pazienti che ricadono durante la terapia o nei primi mesi dopo la sospensione della terapia.
In una piccola percentuale di pazienti con prognosi particolarmente sfavorevole (circa il 5% del totale) e nella maggior parte dei pazienti ricaduti può essere di beneficio il trapianto di midollo osseo (trapianto di cellule staminali).
In queste categorie di pazienti possono essere impiegati anche eventuali trattamenti innovativi e/o sperimentali. Di particolare importanza in questo contesto sono trattamenti immunologici che utilizzano anticorpi monoclonali o linfociti T ingegnerizzati (CAR-T) che sono attivi sulle cellule leucemiche della LLA di linea B.
Altri farmaci utilizzano altri meccanismi; ad esempio i cosiddetti “inibitori di proteasoma” determinano l’accumulo di sostanze nocive all’interno delle cellule leucemiche e inducono l’apoptosi (morte cellulare) nelle cellule leucemiche.

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2018-09-10T09:31:27+00:00