AIEOP

Il linfoma non Hodgkin (LNH) è il terzo tumore maligno più comune nei bambini e adolescenti. Sono stati compiuti notevoli progressi in termini di sopravvivenza, raggiungendo tassi di sopravvivenza globale (OS) superiori all’80%  grazie ad una migliore comprensione della biologia dei diversi sottotipi di LNH e alle collaborazioni nazionali e internazionali.

EPIDEMIOLOGIA

Secondo il registro italiano della Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM), il tasso di Incidenza dei LNH tra 0-19 anni è di 13,8 casi per milione. Seppur con differenze legate all’età, i LNH pediatrici sono in genere più frequenti nei maschi che nelle femmine.

EZIOLOGIA

La maggior parte dei bambini con LNH non presenta fattori di rischio noti sui quali è possibile intervenire. Le cause di insorgenza di LNH non sono ancora del tutto note. Nonostante ciò, gli studi clinici hanno evidenziato che questi tumori siano correlati ad alterazioni del sistema immunitario che può essere causato da malattie congenite, come ad esempio le immunodeficienze, da un trapianto d’organo o dall’infezione da virus di Epstein Barr (EBV).

ISTOLOGIA

Il LNH è rappresentato principalmente dai seguenti sottotipi istologici: i linfomi a cellule B (LNH-B), i linfomi linfoblastici (LBL) e i linfomi anaplastici (ALCL). I tumori maligni a cellule B mature (LNH-B) del bambino, adolescente e giovane adulto (CAYA) rappresentano il 70-75% di tutti i LNH. Tra questi, il sottotipo più comunemente osservato è il linfoma di Burkitt (BL) (>80%), seguito dal linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), mentre è molto raro il linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino (PMLBL). I sottotipi rari di LNH-B nel paziente pediatrico e del giovane adulto includono il linfoma follicolare (FL), il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) e il linfoma della zona marginale (MZL). Il 25% circa dei restanti LNH è rappresentato dai sottotipi LBL e ALCL. Il LBL comprende sia il LNH a cellule T (T-LBL) che quello a cellule B (LBL preB). La maggior parte dei LBL è di origine T piuttosto che B (80%-90% contro 10%-20%, rispettivamente). Gli ALCL, definiti anche come linfoma anaplastico a grandi cellule, invece si distinguono in forma sistemica e cutanea e insorgono più tardivamente rispetto ai LNH-B e T.

QUADRO CLINICO

I sintomi del LNH possono essere molto diversi a seconda del sede di malattia e dalla istologia.  L’ingrossamento dei linfonodi superficiali (collo, ascelle e inguine) è un segno comune della malattia. La localizzazione toracica può causare difficoltà respiratoria e tosse, mentre quella addominale può causare dolore addominale, gonfiore, stitichezza, nausea e vomito. La localizzazione cutanea della malattia si può presentare come noduli sottocutanei e prurito. Sintomi che possono coinvolgere tutte le istologie sono febbre, abbondante sudorazione notturna e perdita di peso e vengono definiti come sintomi “B”.

INDAGINI DIAGNOSTICHE

I maggiori gruppi di studio internazionali hanno fornito indicazioni per gli esami diagnostici standard per i pazienti pediatrici affetti da LNH.  L’esame più importante per confermare la diagnosi di LNH è la biopsia del tessuto tumorale insieme all’analisi delle cellule tumorali presenti nel liquido pleurico, liquido cefalorachidiano e midollo osseo tramite esami istologici e/o citologici, caratterizzazione immunofenotipica e studi citogenetici. Gli studi di biologia molecolare, come la ricerca della malattia minima tramite lo studio delle traslocazioni tipiche, permettono di identificare le caratteristiche istologiche dei vari sottotipi di LNH. Per la stadiazione della malattia alla diagnosi e per la rivalutazione di risposta alla terapia vengono utilizzati esami di diagnostica per imaging. La metodica più utilizzata è la tomografia computerizzata (TC) che consente un’adeguata valutazione dell’estensione tumorale a livello toracico e addominale. La risonanza magnetica nucleare (RMN) è utilizzata nella valutazione del sistema nervoso centrale e del midollo spinale, del distretto testa-collo o localizzazioni ossee. Viene inoltre utilizzata, a completamento, anche la tomografia a emissione di positroni (PET) per la valutazione delle sedi extranodali.

STADIAZIONE

I miglioramenti avvenuti nel campo della diagnostica dei LNH pediatrici, specialmente nello sviluppo di nuove metodiche diagnostiche per la determinazione della malattia minima disseminata (MMD) e  malattia minima residua (MMR), e l’estensivo utilizzo di tecniche radiologiche di ultima generazione, hanno permesso lo sviluppo di un nuovo sistema di stadiazione internazionale, chiamato IPNHLSS (International Paediatric NHL  Staging System). Nella IPNHLSS, i  linfomi vengono suddivisi in quattro stadi (I, II, III, IV), in base alla localizzazione e alla diffusione, includendo la valutazione della MMD. In particolare, i LNH-B si presentano più frequentemente in stadio di malattia III o IV con localizzazione addominale e coinvolgimento midollare. In oltre il 70% di essi è possibile riscontrare la traslocazione t(8;14) o il riarrangiamento delle immunoglobline. Il LBL-T si presenta generalmente con malattia mediastinica e in stadio avanzato (stadio III o IV nel 90% dei pazienti) e alla diagnosi può coinvolgere il midollo osseo (circa il 30%) e meno spesso il sistema nervoso centrale (circa il 5%). Il LBL preB ha maggiori probabilità di coinvolgere la cute, i tessuti molli, l’osso e i linfonodi periferici e rappresenta la maggior parte degli stadi localizzati.  L’ALCL sistemico è caratterizzato da un coinvolgimento linfonodale periferico, mediastinico o intra-addominale, spesso associato a sintomi “B” e malattia extranodale.  In oltre il 90% dei pazienti è possibile rilevare  la traslocazione che comporta la fusione del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), denominata t(2;5).  La stadiazione di malattia risulta quindi essenziale per definire il gruppo di rischio in cui ricade il paziente, in base all’estensione e al tipo di malattia, e di conseguenza il tipo di cura che riceverà.

STRATEGIA TERAPEUTICA

I pazienti pediatrici e adolescenti affetti da LNH vengono attualmente curati con trattamenti chemioterapici stratificati secondo gruppi di rischio. La terapia viene somministrata in base ad un protocollo che prevede uno schema polichemioterapico differente in termini di durata e intensità in base al gruppo di rischio e istologia. In particolare, i linfomi della linea B richiedono trattamenti più aggressivi e di breve durata mentre i linfomi della linea T vengono trattati con schemi terapeutici simili a quelli utilizzati nelle leucemie linfoblastiche acute. Nel caso di malattia ad alto rischio, resistente o in caso di seconda linea di terapia si può procedere con l’utilizzo di terapie target, come per esempio gli inibitori tirosin-chinasici o alcuni anticorpi monoclonali diretti contro molecole presenti solo sulle cellule del tumore e non su quelle sane, e con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE), allogenico o autologo, al fine di migliorare  la risposta alla terapia.

L’outcome per i bambini affetti da LNH-B sono migliorati in modo significativo, con una sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni che ora supera il 90% in tutti i principali protocolli internazionali di prima linea. L’outcome dei LBL pediatrici purtroppo non è cambiato in modo significativo dagli anni ’80 mantenendo tassi di EFS compresi tra il 75% e l’85%.  L’EFS per l’ALCL, anche con l’utilizzo di diversi regimi terapeutici di prima linea, non ha mai superato il 75%. Una delle caratteristiche dell’ALCL rispetto agli altri sottotipi di LNH pediatrico è la sensibilità alla chemioterapia dopo la recidiva, che ha portato ad un un tasso di sopravvivenza superiore al 90% con l’utilizzo di terapie target e TCSE.