AIEOP

Il Retinoblastoma (Rb) rappresenta il tumore intraoculare più frequente in età pediatrica.
La diagnosi precoce è fondamentale ad evitare che la malattia si estenda alle strutture extra-oculari, garantendo in primis una probabilità di guarigione superiore al 95%, e in ultimo la preservazione del globo oculare in una buona percentuale dei casi.
Nei Paesi in via di sviluppo la diagnosi è spesso tardiva e la possibilità di cura si riduce fino ad una percentuale inferiore al 5% quando la malattia coinvolge il sistema nervoso centrale.

EPIDEMIOLOGIA

Il Retinoblastoma ha un’incidenza di 1/18.000 nuovi nati ed insorge quasi esclusivamente nei primi 4-5 anni di vita. Nel 60% dei casi coinvolge un solo globo oculare (forme monolaterali) e il picco d’insorgenza in questi casi è intorno ai 2-3 anni di età.
Nel 40% dei casi coinvolge entrambi i globi oculari (forme bilaterali) e il picco d’insorgenza è intorno ad 1 anno di vita. Tutte le forme bilaterali sono ereditarie (mutazione costituzionale del gene Rb1), mentre nelle forme monolaterali soltanto il 10% dei casi è ereditario.

EZIOLOGIA

I fattori di rischio ambientali sono poco noti. Il processo di carcinogenesi è iniziato dalla mutazione del gene Rb1 sul braccio lungo del cromosoma 13 in entrambi gli alleli del corredo genetico.
Quando la mutazione è presente soltanto a livello delle cellule retiniche (mutazioni somatiche), si tratta di tumori sporadici che interessano soltanto un globo oculare. Se la mutazione è presente in tutte le cellule dell’organismo (mutazioni costituzionali) si tratta di forme ereditarie e la malattia può interessare entrambi i globi oculari.
Le mutazioni costituzionali del gene Rb1 possono essere trasmesse dai genitori (forme ereditarie familiari) oppure possono verificarsi “de novo” durante l’embriogenesi (forme ereditarie non familiari). Il counseling genetico è dunque di rilevante importanza.

ISTOLOGIA

Istologicamente è un tumore a piccole cellule rotonde, derivante dalle cellule precursori dei fotorecettori retinici.
Le cellule sono indifferenziate, con alto indice mitotico.
Negli stadi precoci il tumore interessa soltanto la retina, mentre quando la malattia si presenta localmente avanzata può interessa anche le membrane più esterne del globo oculare (coroide e sclera) e/o il segmento anteriore dell’occhio.

QUADRO CLINICO

Il sintomo principale d’insorgenza è la leucocoria (riflesso bianco pupillare), spesso evidenziabile nelle le foto al flash. I bambini più piccoli, portatori di tumori che spesso coinvolgono la macula (struttura della retina deputata alla visione fine/centrale), possono presentare strabismo come sintomo iniziale.
Più raramente e soprattutto nei casi in cui la malattia è già localmente estesa (diagnosi tardiva), può esservi un’iperemia della congiuntiva (segno di interessamento del segmento anteriore dell’occhio), fino ad un quadro di buftalmia (un globo oculare più grande rispetto al controlaterale) o addirittura esoftalmo (protrusione del globo oculare oltre la cavità orbitaria).

INDAGINI DIAGNOSTICHE

La diagnosi di Retinoblastoma è una diagnosi clinica, realizzata da un oftalmologo esperto attraverso la valutazione del fondo dell’occhio in anestesia generale con un macchinario (RETCAM) che consente di realizzare fotografie ad alta risoluzione.
A completamento della stadiazione viene eseguita una RMN encefalo-orbite, per escludere un eventuale interessamento orbitario, dei nervi ottici e/o ulteriori lesioni a livello cerebrale.
Nel caso in cui la malattia è confinata alle strutture del globo oculare (forme intraoculari), non è necessario realizzare ulteriori accertamenti diagnostici a completamento della stadiazione.
In caso contrario i siti principali di metastasi sono il SNC, il midollo osseo, l’osso e più raramente il parenchima epatico. In tal caso verranno eseguiti: RMN midollo spinale, rachicentesi diagnostica, biopsie osteomidollari, scintigrafia ossea ed ecografia addominale.

STADIAZIONE

La stadiazione attualmente utilizzata è la classificazione di Guilliermo Chantada (International Retinoblastoma Staging System) pubblicata sulla rivista Paediatric Blood & Cancer nel 2006. In primis vengono distinte le forme intraoculari (Stadi 0 e 1) e le forme extra-oculari (Stadi dal 2 al 4).
Lo Stadio 0 è quando la malattia intraoculare viene trattata in modo conservativo, con risparmio del globo oculare. Negli Stadi 1, il globo oculare viene enucleato in assenza di residui microscopici di malattia, contrariamente si parla di Stadio 2 in presenza di residui microscopici (infiltrazione del margine di resezione del nervo ottico, infiltrazione trans-sclerale).
Negli Stadi 3 la malattia è estesa alle strutture orbitarie extra-oculari e/o alle stazioni linfonodali drenanti pre-auricolari e laterocervicali.
Nello Stadio 4 la malattia si presenta in forma metastatica, senza o con coinvolgimento del sistema nervoso centrale, Stadio 4a e 4b rispettivamente.
I tumori intraoculari sono ulteriormente classificati secondo la classificazione di Murphree del 2005 in gruppi che vanno progressivamente dal gruppo “A” (malattia poco estesa) al gruppo “E” (malattia molto estesa), in funzione delle dimensioni delle lesioni, dell’interessamento della macula e del disco ottico, della presenza di disseminazione di malattia a livello del corpo vitreo e dello spazio sotto-retinico, e dell’interessamento del segmento anteriore dell’occhio.

STRATEGIA TERAPEUTICA

Fino agli anni ‘60 – ‘70, l’unica modalità di trattamento per le forme intraoculari era l’enucleazione del bulbo oculare. Successivamente, l’introduzione della radioterapia esterna, ha consentito di preservare il 40% degli occhi al costo di importanti sequele estetiche e funzionali a livello locale, ma soprattutto al costo di un netto incremento del rischio di insorgenza di secondi tumori nel campo di irradiazione, soprattutto per le forme ereditarie.
Da metà degli anni ‘90, l’utilizzo della chemioterapia in associazione ai trattamenti focali oculari (termoterapia, crioterapia, brachiterapia) ha consentito di aumentare il tasso di preservazione oculare riducendo gli effetti collaterali della radioterapia esterna.
Il Retinoblastoma è un tumore molto chemiosensibile e i farmaci antineoplastici principalmente utilizzati derivano dall’esperienza con il trattamento delle forme extra-oculari, tra questi il Carboplatino, la Vincristina, l’Etoposide e il Topotecan.
Nell’ultimo decennio, al fine di aumentare l’efficacia dei trattamenti conservativi, sono state messe a punto nuove modalità di rilascio della chemioterapia a livello locale: chemioterapia per via intra-arteriosa (somministrata attraverso l’arteria oftalmica) e per via intravitreale (somministrazione di chemioterapia direttamente nel corpo vitreo).
I farmaci chemioterapici principalmente utilizzati in questi casi sono il Melphalan, il Topotecan e più raramente il Carboplatino. L’introduzione di queste nuove tecniche di trattamento ha consentito di aumentare il tasso di preservazione oculare (soprattutto per i tumori localmente più avanzati), riducendo gli effetti collaterali dovuti alla chemioterapia somministrata per via sistemica.
Il trattamento delle forme extra-oculari prevede piani di trattamento molto più intensi che includono la chemioterapia convenzionale, l’enucleazione, la chemioterapia ad alte dosi (farmaci principalmente utilizzati: Busulfano, Melphalan, Thiotepa), la profilassi/trattamento del sistema nervoso centrale mediante punture lombari medicate, e radioterapia esterna in alcuni casi.